Luận án tiến sĩ: Mối tương quan giữa nồng độ NO trong hơi thở và máu với độ nặng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ - ĐH Y Dược TP. HCM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẶNG THỊ MAI KHUÊ NGHIÊN CỨU MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ NITƠ MONOXIT TRONG HƠI THỞ VÀ MÁU VỚI ĐỘ NẶNG CỦA NGƯNG THỞ TẮC NGHẼN KHI NGỦ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐẶNG THỊ MAI KHUÊ NGHIÊN CỨU MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ NITƠ MONOXIT TRONG HƠI THỞ VÀ MÁU VỚI ĐỘ NẶNG CỦA NGƯNG THỞ TẮC NGHẼN KHI NGỦ Chuyên ngành : NỘI HÔ HẤP Mã số : 62720144 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. DƯƠNG QUÝ SỸ TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 luan an i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tp Hồ Chí Minh, ngày … tháng …. Tác giả Đặng Thị Mai Khuê luan an ii MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH. ix MỞ ĐẦU. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU .1 Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA) .3 Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước liên quan NO và OSA 36 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .1 Thiết kế nghiên cứu .2 Đối tượng nghiên cứu .3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .4 Cỡ mẫu của nghiên cứu .6 Phương pháp tiến hành và công cụ đo lường trong nghiên cứu .7 Quy trình thu thập số liệu và nghiên cứu .8 Phân tích dữ liệu.

62 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ .1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu .2 Mối tương quan giữa các thông số NO trong hơi thở và độ nặng OSA .3 Mối tương quan của các thông số NO trong máu và độ nặng OSA 82 3.4 Ứng dụng thực tế của mối quan hệ giữa NO và OSA nặng. 85 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .4 Đặc điểm dân số nghiên cứu : .5 Mối tương quan của NO trong hơi thở và độ nặng OSA. 115 luan an iii 4.6 Mối tương quan của NO trong máu và độ nặng OSA .7 Ứng dụng lâm sàng của NO trong hơi thở. 128 - Phụ lục: THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ BIÊN BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU - Phụ lục: BẢNG CÂU HỎI KHẢO SÁT luan an iv DANH MỤC VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ TIẾNG ANH, PHÁP, VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AASM American Academy of Viện Hàn lâm Y học giấc ngủ Hoa Kỳ Sleep Medicine AHI Apnea - Hypopnea Index Chỉ số ngưng- giảm thở AI Apnea Index Chỉ số ngưng thở ATPIII Adult Treatment Panel Bảng hướng dẫn điều trị ở người lớn (về III rối lọan mỡ máu) ATS American Thoracic Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ Society Auto- Auto Continuous Áp lực dương đường thở liên tục tự động CPAP Positive Airway Pressure Bi-PAP Bilevel Positive Airway Áp lực dương đường thở liên tục hai Pressure mức BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể CPAP Continuous Positive Áp lực dương đường thở liên tục Airway Pressure CANO Concentration of Nồng độ Nitơ monoxit trong phế nang alveolar nitric oxide NO Nitric Oxide Nitơ monoxit NOx Nitrate và Nitrite trong máu ERS European Respiratory Hiệp hội hô hấp Châu Âu Society ESS Epworth sleepiness scale Thang điểm buồn ngủ Epworth FENO Fraction Exhale Nitric Phân suất Nitơ monoxit trong hơi thở ra Oxide luan an v HI Hypopnea Index Chỉ số giảm thở HDL-C High Density Lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao Lipoprotein Cholesterol ICSD-3 The International Xếp loại rối lọan giấc ngủ quốc tế - Classification of Sleep phiên bản 3 Disorders – Third Edition J’awNO Maximal Nitric Oxide Lưu lượng Nitơ monoxit tại đường thở production rate within trung tâm (phế quản) the conducting airway compartment LDL-c low density Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp lipoprotein cholesterol MAD Maxillary Advanced Dụng cụ đẩy hàm dưới ra trước Device NOS Nitric oxide synthase Men sinh tổng hợp nitơ monoxit NREM Non-REM Không- cử động mắt nhanh OSA Obstructive sleep apnea Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ OR Odds Ratio Tỉ số chênh REM Rapid Eyes Movement Cử động mắt nhanh ROS Reactive oxygen species Gốc oxy hóa tự do SpO2 Saturation of Độ bão hòa oxy trong máu ngoại biên peripheral oxygen SD, 𝜎 Standard deviation Độ lệch chuẩn UA Upper Airway Đường hô hấp trên luan an vi UPPP Uvulo-Palato- Phẫu thuật tạo hình vòm hầu-họng pharyngoplasty Viết tắt Tiếng Pháp Tiếng Việt EVA Échelle visuelle Thang điểm tự đánh giá bằng trực quan analogique Viết tắt Tiếng Việt cs Cộng sự KTC Khoảng tin cậy TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh luan an vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bộ câu hỏi STOP-BANG 12 Bảng 1.2 Bộ câu hỏi tầm soát OSA Berlin 13 Bảng 1.3 Thang điểm buồn ngủ ngày Epworth 14 Bảng 1.4 So sánh NO trong hơi thở của các nghiên cứu trên bệnh nhân OSA 35 Bảng 1.5 So sánh FENO trên bệnh nhân OSA nặng qua các nghiên cứu 37 Bảng 1.6 Các nghiên cứu về NO trong máu trên bệnh nhân OSA 39 Bảng 2.1 Các biến số 44 Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ, nhân trắc học, lâm sàng của 2 phân nhóm độ nặng OSA 62 Bảng 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng và bệnh đồng mắc của 2 phân nhóm độ nặng OSA 63 Bảng 3.3 Đặc điểm phân phối của các biến định lượng chính trong nghiên cứu 64 Bảng 3.4 Điểm số chất lượng giấc ngủ và thông số đa ký hô hấp ở 2 phân nhóm độ nặng OSA 67 Bảng 3.5 So sánh đặc điểm NO trong hơi thở và trong máu của nhóm nghiên cứu 68 Bảng 3.6 Tóm tắt kết quả phân tích tương quan giữa 6 thông số NO trong hơi thở và độ nặng OSA, thông qua kết quả đa ký hô hấp và điểm buồn ngủ ngày Epworth 74 Bảng 3.7 So sánh hiệu quả chẩn đoán OSA nặng của từng thông số NO trong hơi thở 75 Bảng 3.8 Nội dung mô hình hồi quy logistic đa biến tối ưu (5 biến) tiên đoán OSA nặng: 77 luan an viii Bảng 3.9 So sánh đặc điểm NOx trong máu giữa 2 phân nhóm độ nặng 79 Bảng 3.10 Tóm tắt giá trị tương quan tuyến tính của NO trong hơi thở và độ nặng OSA : thông qua kết quả đa ký hô hấp và điểm buồn ngủ ngày Epworth 81 Bảng 3.11 So sánh độ nhạy và độ đặc hiệu của các đường cong ROC phân biệt OSA nặng bằng NO trong máu 81 Bảng 3.12 Đặc tính phân bố của 2 nhóm dân số 84 Bảng 3.13 So sánh hiệu quả giữa 3 quy luật chẩn đoán: 91 Bảng 4.1 So sánh FENO lưu lượng 50 ml trên bệnh nhân OSA của các nghiên cứu 98 Bảng 4.2 So sánh FENO 50ml/giây theo độ nặng OSA giữa các nghiên cứu 103 Bảng 4.3 So sánh J’awNO nhóm OSA của các nghiên cứu 105 Bảng 4.4 So sánh nồng độ nitrate-nitrite trong máu của các nghiên cứu 110 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình nghiên cứu 56 luan an ix DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Bản đồ tỷ lệ mắc OSA 4 Hình 1.2 Tỷ lệ OSA trung bình-nặng trên thế giới 5 Hình 1.3 Mặt cắt dọc đường hô hấp trên 7 Hình 1.4 Sơ đồ mô tả vòng lặp trong OSA 8 Hình 1.5 Ngưng thở tắc nghẽn (minh họa kết quả đa ký hô hấp của bệnh nhân Nguyễn văn Đ.6 Stress oxy hóa kích hoạt hệ giao cảm, viêm tế bào và viêm hệ thống và các bệnh đồng mắc của OSA 21 Hình 1.7 Điều trị CPAP 23 Hình 1.8 Phẫu thuật tạo hình vòm khẩu cái 24 Hình 1.9 Dụng cụ đẩy hàm dưới ra trước 25 Hình 1.10 Phẫu thuật chỉnh hình dạ dày 26 Hình 1.11 Điều trị tư thế 26 Hình 1.12 Ba loại enzyme NO synthases 28 Hình 1.13 Cấu trúc phân tử của NOS 29 Hình 1.14 Cơ chế viêm gây ra bởi OSA 32 Hình 1.15 Mối liên quan của OSA và stress oxy hóa 32 Hình 1.16 Nguồn gốc NO trong hơi thở 34 Hình 1.17 Đặc điểm khí động học của FENO trong mô hình hệ hô hấp 2 ngăn.2 Mô phỏng quy luật thay đổi cỡ mẫu 2 phân nhóm ở nhiều giá trị giả định của các tham số trong công thức.3 Biểu đồ mô phỏng trên khoảng giá trị r 44 Hình 2.5 Các kỹ thuật đo FENO 50 luan an x Hình 2.6 Nghiệm pháp đo FENO và quy chuẩn của ATS/ERS 50 Hình 2.7 Sơ đồ thiết bị đo FENO và nghiệm pháp đo FENO đa lưu lượng.9 Tóm tắt kế hoạch phân tích dữ liệu 56 Hình 2.10 Nguyên lý hoạt động của thuật toán cây quyết định 58 Hình 3.1 Lưu đồ nghiên cứu 61 Hình 3.2 Đặc tính phân phối của các biến quan trọng nhất trong nghiên cứu và khác biệt giữa 2 phân nhóm độ năng OSA 66 Hình 3.3 Mạng lưới tương quan giữa các biến định lượng, bao gồm NO và AHI 70 Hình 3.4 Tương quan tuyến tính giữa AHI và FENO 72 Hình 3.5 Tương quan tuyến tính giữa AHI và NO phế quản, NO phế nang 73 Hình 3.6 Chọn lọc mô hình và tổ hợp biến tối ưu bằng kỹ thuật mô hình Bayes trung bình 76 Hình 3.7 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% của tỉ số chênh (Odds-ratio) của 5 thông số trong mô hình hồi quy 78 Hình 3.8 Tương quan tuyến tính giữa Nitrate, Nitrite và AHI 80 Hình 3.9 Đường cong ROC đa biến dựa trên phân tích hồi quy logistic 85 Hình 3.10 Nội dung mô hình A 86 Hình 3.11 Ma trận nhầm lẫn khi kiểm định mô hình A trên 30 bệnh nhân độc lập 87 Hình 3.12 Đường cong ROC kiểm định của mô hình A trên 30 bệnh nhân độc lập 88 Hình 3.13 Nội dung mô hình B 89 Hình 3.14 Ma trận nhầm lẫn khi kiểm định mô hình B trên 30 bệnh nhân độc lập 90 Hình 3.15 Đường cong ROC kiểm định củamô hình B trên 30 bệnh nhân độc lập 90 luan an xi Hình 4.1 Tương quan của NO trong hơi thở trong nghiên cứu và độ nặng OSA 96 Hình 4.2 Cơ chế tăng và giảm NO trong hơi thở 101 luan an 1 MỞ ĐẦU Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA) là tình trạng rối loạn hô hấp khi ngủ thường gặp, được đặc trưng bởi những cơn ngưng/giảm thở ngắn, lặp lại trong khi ngủ, gây gián đoạn giấc ngủ bởi vi thức giấc thường xuyên và giảm oxy máu ngắt quãng [47].

Tỷ lệ hiện mắc của OSA trên thế giới khá cao, dao động từ 9-38% [126], tại Việt Nam tỷ lệ này là 8,5% [43]. OSA hiện nay được biết đến là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh lý tim mạch, đặc biệt là tăng huyết áp [92]. Bên cạnh đó OSA còn được biết đến như yếu tố nguy cơ của tai nạn giao thông, tai nạn nghề nghiệp và tăng gánh nặng kinh tế xã hội [84].