Luận án khảo sát đa hình gen CYP3A5 CYP2C9 và ảnh hưởng lên bệnh nhân động kinh tại Việt Nam

1 MỞ ĐẦU Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính có hơn 50 triệu người trên thế giới mắc bệnh động kinh, với tỷ lệ từ 4-10/1000 người; Tỷ lệ này có thể cao hơn tại các quốc gia có thu nhập thấp hoặc trung bình (7-14/1000 người) [138]. Liệu pháp điều trị chính cho bệnh động kinh là sử dụng thuốc chống động kinh (antiepileptic drugs - AED) với mục đích điều trị là ngăn chặn cơn động kinh đạt hiệu quả lâm sàng cao và ít gây ra tác động bất lợi [125], [138]. Tuy vậy, việc điều trị ở mỗi bệnh nhân (BN) thường gặp các vấn đề do không thể dự đoán về hiệu quả, tác động bất lợi của thuốc và liều phù hợp. Hơn nữa, có đến một phần ba số BN bị động kinh xuất hiện kháng thuốc mặc dù điều trị tối ưu [80], [138].

Thất bại trong điều trị động kinh làm gia tăng tần suất cơn co giật, tăng nguy cơ tử vong đột ngột và khuyết tật chức năng suốt đời, giảm chức năng tâm lý xã hội, hòa nhập xã hội và làm việc [105], [138]. Trong điều trị động kinh với AED, dược lý di truyền đóng vai trò quan trọng giúp tiên lượng đáp ứng và tác động bất lợi của thuốc [16], [39], [49], [76]. Đa số AED được chuyển hóa bởi những phản ứng của nhiều enzym khác nhau, trong đó cytochrom P450 (CYP) là nhóm enzym chính tại gan có vai trò chuyển hóa nhiều thuốc và làm bất hoạt hoặc giảm chuyển hóa AED. Một vài CYP tồn tại nhiều kiểu hình khác nhau ở từng cá thể, làm ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương khi dùng cùng một liều lượng AED, vì vậy mức độ đáp ứng điều trị có thể không giống nhau.

Tỷ lệ xuất hiện đột biến trên gen mã hóa cho CYP khác nhau tùy chủng tộc, trong đó chủng tộc Châu Á thường có tỷ lệ đột biến và kiểu hình enzym chuyển hóa kém nhiều hơn chủng tộc da trắng [16], [76]. Có rất nhiều gen được đề cập có liên quan đến AED trong trị liệu, tuy nhiên cho đến nay chỉ có một số ít nghiên cứu liên quan đến gen được công bố [41], [76]. Một số nghiên cứu cho thấy tính đa hình của CYP3A5 có liên quan đến thải trừ và liều tối ưu của CBZ, với tỷ lệ ảnh hưởng đến giảm thải trừ CBZ dao động từ 8 – 31% khi có sự xuất hiện alen *3 [77], [91]; Hoặc tính đa hình của CYP2C9 có liên quan đến thanh thải PHT, có sự gia tăng đáng kể nồng độ PHT ở các BN có kiểu gen CYP2C9*2 và CYP2C9*3. Theo hướng dẫn của Hiệp hội ứng dụng dược lý di 2 truyền lâm sàng (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC) kiểu gen của CYP2C9 có ảnh hưởng từ 25-50% liều PHT sử dụng, do đó khuyến cáo cần tính liều PHT theo kiểu gen CYP2C9 [19], [28].

Bên cạnh đó, CYP2C9 còn làm giảm chuyển hóa VAL, CYP2C9*3 có liên quan đến gia tăng nồng độ VAL [144]. Ngoài ra, phát hiện sớm đa hình gen CYP2C9 có thể giúp dự đoán hoặc ngăn ngừa rối loạn chức năng gan trên BN có sử dụng VAL [16], [77], [132]. Các thuốc trên Phenytoin (PHT), carbamazepin (CBZ) và acid valproic (VAL) là những AED thế hệ đầu thường được sử dụng trong điều trị tại nhiều quốc gia trên thế giới, bao gồm Việt Nam [2], [4], [80]. Những thuốc này có đặc điểm dược động học phức tạp do đó nồng độ trong huyết tương của từng thuốc khác nhau rõ rệt giữa các BN khi cho cùng liều thuốc [54], [65], [112].

Vì vậy, theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu của những thuốc này rất cần thiết nhằm kiểm soát hiệu quả điều trị, mức độ tuân thủ và ngăn ngừa độc tính [109], [125]. Vấn đề theo dõi nồng độ thuốc trong máu được đặt ra từ khoảng thập niên 50, nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng của thuốc [45], [60], [95]. Tại Mỹ và các nước Châu Âu, AED là một trong những loại thuốc được theo dõi trị liệu (therapeutic drug monitoring - TDM) phổ biến, đặc biệt là những AED thế hệ đầu. TDM giúp việc điều trị động kinh được cá thể hóa trên cả hai khía cạnh lựa chọn thuốc và liều lượng điều trị phù hợp [65], [109].

Tại Việt Nam, vẫn chưa có những nghiên cứu hoàn chỉnh về dịch tễ bệnh động kinh hoặc các nghiên cứu về nồng độ thuốc trong trị liệu động kinh. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2020, tại Việt Nam có khoảng 500.000 người mắc bệnh động kinh [127], phác đồ điều trị khuyến cáo của Bộ Y Tế Việt Nam năm 2020 vẫn ưu tiên lựa chọn các AED thế hệ đầu. Các hướng dẫn điều trị bệnh động kinh khuyến cáo việc xác định liều cá thể trên từng BN giúp kiểm soát bệnh và hạn chế kháng AED [112], [114], [131]. Bên cạnh đó, tỷ lệ xuất hiện alen *3 lần lượt và trên dân số Việt Nam dao động từ 48 - 67% đối với CYP3A5 và 2-4% đối với CYP2C9, có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa các thuốc [73], [75].

Vì vậy, rất cần có những có nghiên cứu về mối liên quan giữa tính đa hình của kiểu gen CYP và 3 chuyển hóa thuốc trên quần thể BN động kinh Việt Nam nhằm giúp ích trong việc đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên thay đổi dược động học của nhóm AED. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm khảo sát các dạng đa hình của kiểu gen CYP trên BN động kinh Việt Nam, xác định mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và các dạng đa hình của kiểu gen CYP trên thực tế lâm sàng. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Khảo sát tính đa hình của CYP3A5 và CYP2C9 và xác định tỷ lệ các kiểu hình của CYP3A5 và CYP2C9 trên bệnh nhân động kinh nghiên cứu.

Xác định mối liên quan giữa tính đa hình của CYP3A5 với nồng độ carbamazepin, tính đa hình của CYP2C9 với nồng độ acid valproic và phenytoin trong trị liệu. Đánh giá vai trò của theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh trong trị liệu bao gồm hiệu quả điều trị và tính an toàn thông qua thực hành lâm sàng và nhận thức của nhân viên y tế. Bệnh động kinh và điều trị bệnh động kinh 1. Đại cương về bệnh động kinh 1.

Định nghĩa Động kinh (ĐK) là triệu chứng biểu hiện sự bất thường chức năng của não bộ. Cơn ĐK là biểu hiện lâm sàng của sự phóng điện bất thường, kịch phát, quá mức và đồng thời của một nhóm tế bào thần kinh của não. Cơn ĐK thường xảy ra cấp tính, đột ngột, nhất thời, đa dạng và có liên quan đến vùng não bộ phóng điện bất thường với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau về vận động, cảm giác, biến đổi ý thức, hành vi, tâm thần, triệu chứng tự động, giác quan. Bệnh ĐK là sự tái diễn từ hai cơn ĐK trở lên cách nhau trên 24 giờ, không phải do sốt cao và các nguyên nhân cấp tính khác như rối loạn chuyển hóa, ngừng thuốc hay ngừng rượu đột ngột gây ra [3], [40].

Trên thế giới, tỷ lệ người bị ĐK chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số với tỷ lệ mới mắc trung bình hằng năm là 20-70 người/100. Tần suất này cao hơn ở những nước đang phát triển và hay gặp ở những BN trẻ với trên 2/3 trường hợp khởi bệnh ở trẻ em, tuy nhiên bệnh cũng thường gặp ở người trên 60 tuổi [3], [112]. Tỷ lệ mới mắc nam: nữ = 1,7:1 [3], [127]. Trong thực hành lâm sàng, bệnh nhân ĐK thường được chẩn đoán và theo dõi ngoại trú, tuy nhiên BN có thể vào viện do trạng thái ĐK như nhiều cơn co giật xảy ra liên tiếp hay các cơn động kinh chưa được kiểm soát tốt, hay bệnh nhân ĐK có thể vào viện vì một lí do khác [3].

Phân loại động kinh Sự phân loại cơn động kinh được dựa trên cơ sở của những tiêu chuẩn khác nhau, bao gồm: loại cơn ĐK, vị trí giải phẫu của ĐK, triệu chứng và nguyên nhân [112]. 5 Năm 2017, Liên Hội Chống Động Kinh Quốc Tế (ILAE - International League Against Epilepsy) trình bày hệ thống phân loại đã được sửa đổi của các loại cơn, dựa trên hai trục chính là triệu chứng học của bảng phân loại năm 1981 và nguyên nhân của bảng phân loại năm 1989. Năm 2019, WHO và Hội động kinh Mỹ (AES - American Epilepsy Society) dựa trên tài liệu của Hội nghị ILAE đề xuất việc phân loại ĐK và hội chứng ĐK như sau [8], [106], [138]. Phân loại theo triệu chứng:  Cơn ĐK toàn thể: triệu chứng lâm sàng xuất hiện đột ngột cả hai bên, điện não hoạt động kịch phát đồng bộ đối xứng hai bán cầu.

 Cơn ĐK cục bộ: các triệu chứng xuất hiện ở một vùng hoặc một bên bán cầu (tại ổ động kinh). Điện não hoạt động kịch phát tại một vùng nhất định và ở một bên bán cầu. Giai đoạn sau có thể xuất hiện cả hai bán cầu (toàn thể hóa thứ phát).  Cơn ĐK không xác định được cục bộ hay toàn thể do thiếu thông tin hoặc không phù hợp để phân loại.

Sơ đồ phân loại các kiểu động kinh cơ bản theo ILAE 2017 “Nguồn: Scheffer I E, 2017 [106]” 6 Phân loại theo nguyên nhân:  Cơn ĐK vô căn (nguyên phát): cơn ĐK không liên quan đến bất kỳ tổn thương nào tại não, tiền sử hoặc xét nghiệm thấy có liên quan đến yếu tố di truyền. Nhóm ĐK này thường xuất hiện ở lứa tuổi dưới 20, đặc biệt ở tuổi trẻ em.  Cơn ĐK triệu chứng: cơn xuất hiện do tổn thương cấu trúc của não được xác định bằng triệu chứng lâm sàng hoặc hình ảnh học như viêm màng não, chấn thương, u não, bệnh lý mạch máu não.  Cơn ĐK căn nguyên ẩn: cơn ĐK không thuộc nhóm nguyên phát; bệnh sử, thăm khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng không chỉ ra được tổn thương não để có thể giải thích hợp lý các cơn.

Cần theo dõi phát hiện sớm nguyên nhân khi có thể để điều trị hiệu quả.