Nghiên cứu kháng thuốc HIV/AIDS thất bại phác đồ ARV bậc 1 - Luận án tiến sĩ y học Phạm Bá Hiền

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM BÁ HIỀN NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE, STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM BÁ HIỀN NGHIÊN CỨU KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS THẤT BẠI VỚI PHÁC ĐỒ ZIDOVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE, STAVUDINE + LAMIVUDINE + NEVIRAPINE VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ ARV BẬC 2 Chuyên ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 9 72 01 09 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: 1. TS Trần Viết Tiến 2. TS Đỗ Tuấn Anh HÀ NỘI LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học.

Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Người làm luận án NCS. Phạm Bá Hiền MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ, sơ đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ.

Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam và trên thế giới. Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam. Tình hình nhiễm HIV trên thế giới. Điều trị ARV.

Mục đích và nguyên tắc điều trị ARV. Các phác đồ điều trị. Thuốc ARV và một số tác dụng không mong muốn. Nhóm ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide.

Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside. Nhóm ức chế men protease. Nhóm ức chế tích hợp (IIs). Nhóm ức chế hòa màng (FIs).

Nhóm ức chế đồng thụ thể (CRAs). Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc. Thất bại điều trị. HIV kháng thuốc.

Các phác đồ điều trị ARV bậc 2. Quyết định thay đổi phác đồ điều trị và lựa chọn phác đồ ARV bậc 2. Đặc điểm của các thuốc nhóm PI đang được sử dụng trong phác đồ ARV bậc 2 tại Việt Nam. Một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc và hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ.

Thời gian theo dõi các đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp chọn cỡ mẫu. Quy trình nghiên cứu.

Các biến số nghiên cứu. Một số tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu. Một số kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu. Xét nghiệm CD4.

Xét nghiệm đo tải lượng HIV. Xét nghiệm giải trình tự gen phát hiện đột biến kháng thuốc. Xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình trạng kháng thuốc ARV. Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2.

Đặc điểm chung đối tượng chuyển phác đồ điều trị ARV bậc 2. Kết quả điều trị phác đồ ARV bậc 2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của những bệnh nhân sử dụng phác đồ ARV bậc 2. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu, tình trạng kháng thuốc của bệnh nhân thất bại với phác đồ ARV bậc 1.

Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm của đối tượng thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1 và tình trạng kháng thuốc ARV. Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2. Đặc điểm về giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng vi rút bệnh nhân chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2.

Hiệu quả điều trị phác đồ ARV bậc 2.148 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.149 TÀI LIỆU THAM KHẢO.1 PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt 3TC Lamivudine ABC Abacavir ADR Acquired Drug Resistance Đề kháng thuốc mắc phải AIDS Acquired Hội chứng suy giảm miễn Immunodeficiency dịch mắc phải Syndrome ARV Antiretroviral Kháng retrovirus ATP Adenosine Triphosphate ATV Atazanavir AZT Zidovudine BN Bệnh nhân CCR5 Chemokine (C-C motif) Hóa thụ thể CC5 receptor 5 CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CRA Chemokine Receptor Nhóm ức chế đồng thụ thể Antagonists CRF Circulating Recombinant Dạng tái tổ hợp lưu hành Form CXCR4 C-X-C Chemokine Hóa thụ thể C-X-C kiểu 4 receptor type 4 d4T Stavudine DBS Dried Blood Spot Giọt máu khô DC-DR Dual-class Drug Kháng 2 nhóm thuốc Resistance ddC Zalcitabine Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt ddI Didanosine DLV Delavirdine DNA Deoxyribonucleic Acid dNTP Deoxynucleotide Triphosphate DPS Dried Plasma Spot Giọt huyết tương khô ĐBGKT Đột biến gen kháng thuốc EFV Efavirenz FDA Food and Drug Cơ quan Quản lý Thuốc và Administration Thực phẩm Hoa Kỳ FI Fusion Inhibitors Nhóm thuốc ức chế hoà màng FTC Emtricitabine GALT Gut-Associated Lymphoid Mô lympho ở ruột Tissue GĐLS Giai đoạn lâm sàng HAART High Active Antiretroviral Điều trị kháng retrovirus Therapy hoạt tính cao HBV Hepatitis B Virus Vi rút viêm gan B HCV Hepatitis C Virus Vi rút viêm gan C HIV Human Immunodeficiency Vi rút gây suy giảm miễn Virus dịch ở người HIVKT HIV kháng thuốc HIVResNet The Global HIV Drug Mạng lưới toàn cầu về kháng Resistance Network thuốc HIV HR Hazard ratio Tỷ suất rủi ro Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt IAS-USA International AIDS Hiệp hội AIDS Quốc tế – Society – USA Hoa kỳ II Intergrase Inhibitors Nhóm thuốc ức chế tích hợp IQR Interquartile Range Khoảng tứ phân vị LDS Lipodystrophy syndrome Hội chứng rối loạn mỡ LTR Long Terminal Repeat Đầu tận xa lặp lại MSNC Mã số nghiên cứu NFV Nelfinavir NNRTIs Nonnucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao Transcriptase Inhibitors chép ngược không phải nucleoside NRTIs Nucleoside Reverse Nhóm thuốc ức chế men sao Transcriptase Inhibitors chép ngược nucleoside NVP Nevirapine OR Odd Ratio Tỷ suất chênh PBMC Peripheral Blood Bạch cầu đơn nhân ở máu Mononuclear Cell ngoại vi PCP Pneumocystis pneumonia Viêm phổi do Pneumocystis PCR Polymerase Chain Phản ứng chuỗi trùng hợp Reaction PIs Protease Inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease PR prot Gen mã hóa protease RNA Ribonucleic Acid RT Reverse Transcriptase Gen sao chép ngược SQV Saquinavir TAM Thymidine Analogue Các đột biến tương tự Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt Mutations thymidine TC-DR Triple-class Drug Kháng 3 nhóm thuốc Resistance TCYTTG Tổ chức Y tế thế giới TDKMM Tác dụng không mong muốn TDF Tenofovir TDR Transmitted Drug Đề kháng thuốc lây truyền Resistance TLVR Tải lượng vi rút UNAIDS Joint United Nations Chương trình HIV/AIDS của Programme on HIV/AIDS Liên hiệp quốc WHO World Health Tổ chức Y tế thế giới Organization DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai. Các lựa chọn phác đồ HAART bậc hai. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS.

Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV. Các đột biến kháng thuốc nhóm NRTI. Các đột biến kháng thuốc nhóm NNRTI. Các đột biến kháng thuốc nhóm PI.

Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch và vi rút học. Hướng dẫn năm 2011 của Bộ Y tế. Phác đồ ARV bậc 2 cho người trưởng thành và trẻ ≥ 10 tuổi. Phiên giải mức độ nhạy cảm với thuốc theo điểm đề kháng.

Danh sách các đột biến đề kháng thuốc ARV trong 3 nhóm NRTI, NNRTI và PI. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nghề nghiệp trước điều trị ARV. Đường lây truyền HIV.

Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 64 3. Số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV bậc 1. Phác đồ điều trị ban đầu của đối tượng nghiên cứu. Tỷ lệ duy trì và đổi phác đồ của đối tượng nghiên cứu.

Lý do đổi phác đồ điều trị ARV bậc 1 của đối tượng nghiên cứu. Lý do đổi phác đồ điều trị của đối tượng nghiên cứu theo từng phác đồ khởi đầu. Các loại thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 khởi đầu. Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân thất bại điều trị ARV bậc 1.

Một số đặc điểm của bệnh nhân nhân thất bại tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV. Thời gian điều trị trung bình phác đồ ARV bậc 1 của các bệnh nhân thất bại theo giới. Thời gian điều trị ARV bậc 1 của các bệnh nhân thất bại điều trị theo phác đồ khởi đầu. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 1.

Tỷ lệ phát hiện đột biến gen của HIV trong nhóm bệnh nhân thất bại điều trị. Bệnh nhân có HIV mang đột biến gen kháng với các nhóm thuốc ARV. Các vị trí đột biến gen kháng thuốc ARV nhóm NNRTI. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NNRTI theo từng phác đồ.

Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm NRTI theo từng phác đồ. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI. Các vị trí đột biến gen của HIV kháng thuốc ARV nhóm PI theo từng phác đồ.

Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc (n = 43). Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NNRTI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc. Mức độ kháng với thuốc ARV nhóm NRTI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc theo từng phác đồ.

Mức độ kháng thuốc ARV nhóm PI trên bệnh nhân có HIV mang gen kháng thuốc. Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm chuyển điều trị phác đồ ARV bậc 2. Số lượng CD4 tại thời điểm chuyển phác đồ ARV bậc 2. Tải lượng HIV của bệnh nhân chuyển phác đồ ARV bậc 2.

Số lượng bệnh nhân điều trị, tử vong và thất bại tại các thời điểm nghiên cứu. Thay đổi cân nặng trung bình tại các thời điểm điều trị phác đồ ARV bậc 2. Thay đổi cân nặng so với thời điểm bắt đầu điều trị. Thay đổi giai đoạn lâm sàng tại các thời điểm đánh giá.

Số lượng trung bình CD4 tại các thời điểm đánh giá. Các mức độ thay đổi số lượng CD4 tại các thời điểm đánh giá. Tải lượng HIV tại các thời điểm đánh giá. Thay đổi một số chỉ huyết học tại các thời điểm đánh giá.

Một số tác dụng không mong muốn phác đồ ARV bậc 2. Các yếu tố liên quan tới thất bại điều trị phác đồ ARV bậc 2.