Nghiên cứu diễn biến ký sinh trùng sốt rét và hiệu lực chloroquin điều trị Plasmodium vivax tại huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội, 2023 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT-KÝ SINH TRÙNG-CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG LÝ CHANH TY NGHIÊN CỨU DIỄN BIẾN CƠ CẤU KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT VÀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA CHLOROQUIN ĐỐI VỚI Plasmodium vivax TẠI HUYỆN KRÔNG PA, TỈNH GIA LAI Chuyên ngành: Bệnh Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 972.09 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Họ và tên Hướng dẫn khoa học PGS. Trần Thanh Dương PGS. Triệu Nguyên Trung Hà Nội, 2023 3 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi cùng các cán bộ chuyên môn thuộc Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Quy Nhơn thực hiện tại thực địa các xã trong huyện và Trung tâm Y tế huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai. Các số liệu về kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án Lý Chanh Ty 4 ii LỜI CẢM ƠN Luận án hoàn thành với sự giúp đỡ của Quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn: Quý thầy hướng dẫn khoa học PGS. Trần Thanh Dương, PGS. Triệu Nguyên Trung đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ chỉnh sửa từ khi viết đề cương đến khi hoàn chỉnh luận án, động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành các nội dung luận án.

Trân trọng cảm ơn PGS. Hồ Văn Hoàng-Viện trưởng Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn đã luôn khuyến khích, tạo động lực cho tôi hoàn thành luận án. Trân trọng cảm ơn TS. Huỳnh Hồng Quang cùng tập thể Khoa Nghiên cứu điều trị bệnh sốt rét, Khoa Ký sinh trùng và các đồng nghiệp trong Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án.

Trân trọng cảm ơn PGS. Nguyễn Mạnh Hùng, PGS. Lê Xuân Hùng, PGS. Nguyễn Văn Chương, PGS.

Tạ Thị Tĩnh, PGS. Bùi Quang Phúc, PGS. Lê Trần Anh, PGS. Nguyễn Ngọc San, PGS.

Nguyễn Khắc Lực, PGS. Đỗ Trung Dũng, TS. Hoàng Đình Cảnh, TS. Nguyễn Quang Thiều, TS.

Trần Quang Phục, TS. Huỳnh Hồng Quang, TS. Nguyễn Vân Hồng cùng các đồng nghiệp trong và ngoài Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương đã dành thời gian đọc, đóng góp nhiều ý kiến có giá trị khoa học giúp tôi hoàn chỉnh luận án. Trân trọng cảm ơn PGS.

Cao Bá Lợi-Trưởng Phòng Khoa học-Đào tạo cùng các cán bộ trong phòng đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian từ khi làm hồ sơ dự tuyển đến khi hoàn thành luận án. Xin bày tỏ lòng biết ơn Ba mẹ-người luôn mong muốn các con mình tiến bộ, cảm ơn Vợ và các con-những người đã luôn luôn là động lực mạnh mẽ, gánh vác việc gia đình cho tôi yên tâm học tập, chuyên tâm vào nghiên cứu khoa học. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn đến tất cả bệnh nhân đã hợp tác nghiên cứu tích cực để tôi có đầy đủ số liệu hoàn chỉnh luận án. Nghiên cứu sinh 5 iii DANH MỤC MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT ACPR : Adequate Clinical and Parasitological Response : Đáp ứng Lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ ACTs : Artemisinine-based combination therapies : Liệu pháp thuốc phối hợp có thành phần artemisinin APMEN : Asia Pacific Malaria Elimination Network : Mạng lưới Loại trừ sốt rét châu Á-Thái Bình Dương CQ : Chloroquin phosphat D0, 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28,.

42: Ngày đầu tiên dùng thuốc, ngày thứ 2, thứ 3, 7, 15, 22, 29, .42 ETF : Early Treatment Failure (Thất bại điều trị sớm) FCT : Fever Clearance Time (Thời gian cắt sốt) HC : Hồng cầu KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure - Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure - Thất bại ký sinh trùng muộn LTSR : Loại trừ sốt rét PCSR : Phòng chống sốt rét PCT : Parasite Clearance Time - Thời gian sạch ký sinh trùng PCR : Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp PQ : Primaquine phosphate SRAT : Sốt rét ác tính SRLH : Sốt rét lưu hành TES : Therapeutic Efficacy Study - Nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc. TNLS : Thử nghiệm lâm sàng TQ : Tafenoquine succinate TVSR : Tử vong do sốt rét WWARN : Worldwide Antimalarial Resistance Netwwork : Mạng lưới Nghiên cứu kháng thuốc sốt rét toàn cầu WHO : The World Health Organization : Tổ chức Y tế thế giới 6 iv DANH MỤC HÌNH Hình số Tên hình Trang Hình 1. Bản đồ sốt rét toàn cầu năm 2018 | Nguồn: WHO, 2019. Tỷ lệ ca bệnh P.

vivax phân theo từng khu vực của WHO. vivax giai đoạn 2016-2020. Cơ cấu KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên (1976-2015). Phân bố của KSTSR Plasmodium vivax trên toàn cầu.

Chu kỳ phát triển của P. vivax| Nguồn: Parasitology Trends, 2015. Tương đồng chủng P. vivax từ phân tích phân tử.

Một số chủng P. vivax và thời gian dẫn đến tái phát ước tính. Một số vùng trên thế giới đã có báo cáo chủng P. vivax kháng CQ.

Địa điểm nghiên cứu gồm các xã của huyện Krông Pa, tỉnh Gia Lai. Quy trình thực hiện phân tích các chỉ điểm phẩn tử tiềm năng kháng. Sơ đồ nghiên cứu sàng tuyển bệnh nhân đưa vào thử nghiệm TES. Cơ cấu ký sinh trùng sốt rét tại huyện Krông Pa (2010-2019).

Diễn biến cơ cấu ký KSTSR trong 10 năm (2010-2019) tại Krông Pa. Tỷ lệ nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019). Phân bố xã có tỷ lệ P. falciparum ưu thế và các xã có thay đổi trong cơ cấu.

Quá trình tuyển chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng TES đánh giá hiệu lực thuốc CQ đối với sốt rét do P. Phân tích đường cong Kaplan-Meier trong suốt 42 ngày theo dõi. Diễn biến mật độ sốt rét P. vivax trước và sau điều trị CQ 3 ngày.

Diễn tiến sạch thể vô tính P. vivax ở mức PC50, PC75, PC90, PC95, PC99. Chỉ điểm tiềm năng P. vivax kelch 12 propeller (V552-PvK12).

Giải trình tự tương ứng của P. Kết quả điện di phát hiện chỉ điểm P. vivax multidrug resistance. Biểu đồ khuếch đại số bản sao chỉ điểm Pvmdr1 (CNV).

Giải trình tự tương ứng của chỉ điểm P. Đáp ứng lâm sàng & ký sinh trùng đầy đủ và thất bại lâm sàng muộn.84 7 v DANH MỤC BẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1. Chỉ số KSTSR ở miền Trung-Tây Nguyên so với cả nước (2016-2020). Mười tỉnh có số KSTSR trung bình năm cao nhất 2016-2020.

Cơ cấu KSTSR 5 năm (2016-2020) miền Trung-Tây Nguyên. Cơ cấu KSTSR (2016-2020) tại miền Trung-Tây Nguyên. Cơ cấu KSTSR tại tỉnh Gia Lai trong 5 năm (2016-2020). Cỡ mẫu tối thiểu dựa trên tỷ lệ thất bại điều trị (WHO, 2009).

Quy trình và bước thực hiện theo lịch (Phác đồ CQ). Liều thuốc primaquin phosphate sử dụng dùng theo nhóm tuổi. Phân loại đánh giá hiệu quả phác đồ theo tiêu chuẩn của WHO (2009). Loại biến số, định nghĩa và cách thu thập cho mục tiêu 2.

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân sốt rét có ký sinh trùng. Phân bố địa điểm cư trú của nhóm đối tượng nghiên cứu. Cơ cấu KSTSR chung tại Krông Pa (2010-2019). Cơ cấu nhiễm KSTSR từng năm tại Krông Pa (2010-2019).

Số ca nhiễm KSTSR tại Krông Pa theo tháng (2010-2019). Số ca nhiễm KSTSR tại huyện Krông Pa theo quý (2010-2019). Số lượng từng loài KSTSR tại Krông Pa theo từng xã. Một số đặc điểm về quần thể bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

Tình hình phát hiện chủ động và thụ động ca bệnh trong cộng đồng. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi được chẩn đoán sốt rét (n=90). Một số nguyên nhân loại ca bệnh khỏi nhóm nghiên cứu. Phân bố theo xã của bệnh nhân sốt rét do P.

vivax tham gia. Một số đặc điểm dân số của bệnh nhân P. vivax tham gia nghiên cứu. Một số đặc điểm lâm sàng và tiền sử sốt bệnh nhân nghiên cứu (n = 90).

Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm P. Phân tích trường hợp còn tồn tại thể vô tính P. Thời gian và tốc độ làm sạch thể vô tính P. vivax sau điều trị.

Hiệu lực thuốc chloroquin trong việc làm sạch thể ô tính P. Thời gian trung bình và tốc độ làm sạch thể vô tính. Một số chỉ đểm phân tử tiềm năng có thể liên quan đến. Tình trạng phân lập P.

vivax mang đơn chỉ điểm hay đa chỉ điểm. Hiệu lực thuốc CQ đối với bệnh nhân sốt rét do P. Nồng độ thuốc chloroquin (CQ) và chất chuyển hóa có hoạt tính desethylchloroquin (DCQ) trong máu toàn phần bệnh nhân tái xuất hiện P. Một số biến cố bất lợi của phác đồ thuốc CQ trên bệnh nhân.

Thông số huyết học trước (D0) và sau dùng chloroquin tại ngày D7 trên nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu (n=90).85 9 vi MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ.1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam. Tình hình sốt rét và Chiến lược kỹ thuật cho sốt rét toàn cầu. Tình hình sốt rét tại Việt Nam và khu vực miền Trung-Tây Nguyên.

Sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng sốt rét trên thế giới và Việt Nam. Trên thế giới. Tại Việt Nam. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng lên sự thay đổi cơ cấu ký sinh trùng.

Hiệu quả thuốc chloroquin phosphate đối với P. Phân bố ký sinh trùng sốt rét P. Những vấn đề cần quan tâm về sốt rét Plasmodium vivax. Hiệu lực các thuốc trong điều trị sốt rét do P.21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1:. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu. Địa điểm nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu. Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu.

Phân tích và xử lý số liệu. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2:. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu.

Địa điểm nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cách quy định mã số nghiên cứu từng bệnh nhân. Quy trình theo dõi bệnh nhân nghiên cứu trước, trong và sau khi uống thuốc chloroquine phosphate.

Phân loại đánh giá hiệu lực điều trị theo quy định của TCYTTG. Đánh giá độ an toàn và biến cố bất lợi. Nội dung nghiên cứu. Định nghĩa và cách thu thập các biến số trong nghiên cứu.

Kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu. Một số trường hợp mất theo dõi trong nghiên cứu. Bệnh nhân không tiếp tục hoặc vi phạm nghiên cứu. Phân tích và xử lý số liệu.

Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu.