Luận án: Nghiên cứu đa hình gen STAT5b, STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+) - Lê Quang Nhựt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ QUANG NHỰT NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HBsAg (+) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ QUANG NHỰT NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH GEN STAT5b VÀ STAT6 Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HBsAg (+) Ngành đào tạo: Nội khoa Mã số: 9 72 01 07 Hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Xuân Kiên TS. Dương Quang Huy Hà Nội – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học.

Trong luận án của tôi có sử dụng số liệu lấy từ bệnh án lâm sàng và mẫu máu lưu trữ của các đối tượng tham gia nghiên cứu thuộc đề tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu vai trò chức năng của con đường tín hiệu JAK/STAT/SOCS và biến đổi protein Interferon-stimulated gene 15 (ISG15) trong các bệnh lý gan có liên quan đến nhiễm virus viêm gan B” (mã số đề tài: 108. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Hà Nội, ngày … tháng 10 năm 2023 Tác giả Lê Quang Nhựt LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.

Nguyễn Xuân Kiên và TS. Dương Quang Huy là hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học, Phòng An toàn sinh học - Viện nghiên cứu Y Dược học quân sự, Bộ môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi được học tập - nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa xét nghiệm, Khoa Nội tiêu hóa thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện Ung bướu thành phố Cần Thơ và bệnh viện Đa khoa thành phố Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành công trình luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa Học viện Quân y, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Trường Đại học Tây Đô, cùng tất cả các bạn bè đồng nghiệp, gia đình, đã tạo điều kiện, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh, những người tình nguyện hiến máu nhân đạo đã tin tưởng, hợp tác giúp tôi hoàn thành nghiên cứu này. Tác giả luận án Lê Quang Nhựt MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan. Trên thế giới. Tại Việt Nam.

Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Xét nghiệm dấu ấn ung thư. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Phương pháp mô bệnh học hoặc tế bào học.

Đánh giá giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan. Cơ chế bệnh sinh của ung thư biểu mô tế bào gan nhiễm virus viêm gan B. Cơ chế bệnh sinh chung. Cơ chế bệnh sinh nhiễm virus viêm gan B gây ung thư biểu mô tế bào gan.

Con đường tín hiệu JAK/STAT. Cấu trúc phân tử STATs. Hoạt động của con đường tín hiệu JAK/STAT. Vai trò của các STAT trong ung thư biểu mô tế bào gan.

Gen STAT5b và STAT6. Tình hình nghiên cứu đa hình gen STAT5b, STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Nhóm nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu.

Địa điểm, thời gian nghiên cứu. Thiết bị, hóa chất dùng trong nghiên cứu. Các bước tiến hành nghiên cứu. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu.

Chuẩn bị mẫu máu cho phân tích đa hình gen. Phân tích đa hình gen. Các chỉ số nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đoán. Đặc điểm nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm đa hình gen STAT5b rs6503691 và gen STAT6. Mối liên quan của các đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và một số yếu tố của UTBM tế bào gan. Phân tích và xử lý số liệu. Đạo đức nghiên cứu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm nhóm nghiên cứu. Đặc điểm tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Một số xét nghiệm của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Một số đặc điểm hình thái u gan. Đặc điểm phân bố kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và một số đa hình gen STAT6.

Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen của đa hình gen STAT5b rs6503691. Đặc điểm phân bố kiểu gen và alen của đa hình gen STAT6. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và một số yếu tố. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan.

Mối liên quan một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Mối liên quan đa hình gen STAT5b, STAT6 với một số yếu tố ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Liên quan tổ hợp hai đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với ung thư biểu mô tế bào gan. Một số đặc điểm nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm tuổi và giới. Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng. Đặc điểm một số xét nghiệm máu. Một số đặc điểm khối u gan.

Đánh giá chức năng gan và giai đoạn bệnh. Tỷ lệ kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và một số đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+). Tỷ lệ kiểu gen và alen của đa hình gen STAT5b rs6503691. Tỷ lệ kiểu gen và alen của một số đa hình gen STAT6.

Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và một số yếu tố. Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 và rs703817 với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Mối liên quan đa hình gen STAT6 rs1059513 và rs703817 với một số yếu tố ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH CÁC ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt Viết đầy đủ 1 AASLD American Association for the Study of Liver Diseases (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ) 2 AFP Alpha fetoprotein 3 AFP-L3 Alpha fetoprotein L3 4 ALT Alanine transaminase 5 APASL The Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu gan châu Á-Thái Bình Dương) 6 AST Aspartate transaminase 7 BCLC Barcelona clinic liver cancer (Hệ thống phân loại lâm sàng ung thư gan Barcelona) 8 Bilirubin TP Bilirubin toàn phần 9 Bilirubin TT Bilirubin trực tiếp 10 CHT Cộng hưởng từ 11 CLVT Cắt lớp vi tính 12 CS Cộng sự 13 DCP Des-gamma-Carboxyprothrombin 14 DNA Deoxyribonucleic acid 15 EASL European Association for the Study of Liver (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu) 16 HBsAg Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B) 17 HBV Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) 18 HBx Hepatitis B X protein STT Viết tắt Viết đầy đủ 19 HCV Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) 20 IFN Interferon 21 IL Interleukin 22 JAK Janus kinase 23 miR MicroRNA 24 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 25 RNA Ribonucleic acid 26 SNP Single nucleotide polymorphisms (Đa hình nucleotide đơn) 27 STAT Signal transducer and activator of transcription 28 TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa 29 TBE Tris base/boric acid/ethylenediaminetetraacetic acid 30 TĐHT Thay đổi hình thái 31 TLR Toll-like 32 TMC Tĩnh mạch cửa 33 UTBM Ung thư biểu mô 34 UTR Untranslated region (khu vực không dịch mã) 35 WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Vai trò của STAT5 trong một số loại ung thư ở người.

Thành phần phản ứng PCR mồi STAT5b. Thành phần phản ứng PCR mồi STAT6. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh. Bảng phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcelona.

Đặc điểm tuổi và giới của các đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân UTBM tế bào gan. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTBM tế bào gan. Kết quả một số xét nghiệm máu của bệnh nhân UTBM tế bào gan.

Nồng độ AFP huyết tương. Một số đặc điểm u gan trên chẩn đoán hình ảnh. Đánh giá chức năng gan và giai đoạn bệnh theo BCLC. Tỷ lệ kiểu gen, alen của đa hình gen STAT5b rs6503691 ở nhóm UTBM tế bào gan.

Tỷ lệ kiểu gen, alen của một số đa hình gen STAT6 ở nhóm UTBM tế bào gan. Đa hình gen STAT5b rs6503691 với nguy cơ UTBM tế bào gan. Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế bào gan (nhóm chứng người khỏe mạnh). Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế bào gan (nhóm chứng xơ gan).

Đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế bào gan (nhóm chứng không UTBM tế bào gan). Mối liên quan giữa đa hình gen STAT5b rs6503691, STAT6 rs703817, rs1059513 với tuổi. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817, Bảng Tên bảng Trang rs1059513 với gánh nặng khối u ở bệnh nhân UTBM tế bào gan. Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817, rs1059513 với một số kết quả xét nghiệm máu.

Mối liên quan đa hình gen STAT5b rs6503691 và STAT6 rs703817, rs1059513 với giai đoạn UTBM tế bào gan theo BCLC. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở nhóm UTBM tế bào gan so với người khỏe mạnh. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở nhóm UTBM tế bào gan so với nhóm xơ gan. Phân bố tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 ở nhóm UTBM tế bào gan so với nhóm không ung thư.

Tổ hợp 2 đa hình gen STAT6 rs703817 và rs1059513 với nguy cơ UTBM tế bào gan (nhóm chứng người khỏe mạnh).