Luận án tiến sĩ y học: Đột biến gen IDH, P53, methyl hóa MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao tại Học viện Quân y

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành: Ngoại Khoa Mã số: 9 72 01 04 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Nguyễn Đức Liên HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn của cán bộ khoa học chuyên ngành. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố ở bất cứ đâu.

Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. TÁC GIẢ Trần Anh Đức LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học - Học viện Quân y và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cám ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện K cùng các Khoa, Phòng, Ban đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS.

Nguyễn Văn Ba, TS. Nguyễn Đức Liên - Những Thầy đã tận tụy dành thời gian quý báu hướng dẫn, giúp tôi trong quá trình thực hiện và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Thành Bắc - Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa Phẫu thuật Thần kinh, PGS.

Vũ Văn Hòe - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn -Khoa Phẫu thuật Thần kinh, cùng các cán bộ của Bộ môn - Khoa thuộc Học Viện Quân y, Khoa Ngoại Thần kinh, Bệnh viện K đã tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ tôi thực hiện đề tài và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn sự ủng hộ và tạo điều kiện của các bệnh nhân đã tham gia trong đề tài nghiên cứu. Tôi xin dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và vợ con đã luôn động viên, giúp đỡ trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận án.

Tác giả Trần Anh Đức MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT. Trên thế giới. Phân loại u tế bào thần kinh đệm.

Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm. Cộng hưởng từ. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao.

Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân UTBTKĐ độ cao. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao.38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn. Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Nội dung và các biến số nghiên cứu.

Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị. Tiến hành điều trị. Đánh giá kết quả điều trị. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị.

Một số biến số nghiên cứu khác. Xử lý số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. 66 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân. Quá trình điều trị.

Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị. Đánh giá kết quả điều trị. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao.82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu.

Tuổi mắc bệnh. Giới mắc bệnh. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân.

Hình ảnh cộng hưởng từ. Kết quả mô bệnh học. Kết quả xét nghiệm đột biến gen. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao.

Kết quả phẫu thuật. Kết quả điều trị sau phẫu thuật. Thời gian sống thêm. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao.

Hạn chế của nghiên cứu. 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN.142 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ALNS Áp lực nội sọ Alpha thalassemia/mental retardation syndrome X- 2 ATRX linked 3 BN Bệnh nhân 4 CHT Cộng hưởng từ 5 CIC Capicua transcriptional repressor (Đột biến CIC) 6 CLVT Cắt lớp vi tính 7 D2HG D-2-Hydroxyglutarate 8 DNA Deoxyribonucleic acid Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố 9 EGFR tăng trưởng biểu mô) Fibroblast growth factor receptor (Thụ thể yếu tố 10 FGFR tăng trưởng nguyên bào sợi) Fluid attenuated inversion recovery (Chuỗi xung xóa 11 FLAIR tín hiệu dịch) 12 FUBP Far upstream element-binding protein (gen FUBP) Glioblastoma multiform (U nguyên bào thần kinh 13 GBM đệm đa hình thái) Glioma CpG island methylator phenotype (Kiểu 14 G-CIMP hình đột biến G-CIMP) 15 GCS Glasgow coma scale (Thang điểm hôn mê Glasgow) 16 HE Hematoxylin - Eosin (Phương pháp nhuộm HE) 17 IDH Isocitrate dehydrogenase (gen IDH) O6-methylguanine–DNA methyltransferase (Tình 18 MGMT trạng methyl hóa MGMT) 19 MRA Magnetic resonance angiography (Cộng hưởng từ TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ mạch) 20 NADP Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 21 NST Nhiễm sắc thể 22 PET Positron Emission Tomography 23 TERT telomerase reverse transcriptase 24 TMZ Temozolomid (Thuốc TMZ) 25 TP53 Tumor protein 53 26 UNBTKĐ U nguyên bào thần kinh đệm 27 UTBTKĐIN U nguyên bào thần kinh đệm ít nhánh 28 UTBTKĐLT U nguyên bào thần kinh đệm lan tỏa 29 UTR Untranslated region (Vùng không phiên mã) 30 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Phân loại u thần kinh trung ương theo WHO 2016. Đánh giá chức năng và lâm sàng theo Karnofsky.

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi. Đặc điểm về tiền sử và bệnh đi kèm. Lý do vào viện của bệnh nhân. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh.

Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện. Điểm Karnofsky của đối tượng nghiên cứu khi vào viện. Đặc điểm vị trí khối u. Đặc điểm vị trí khối u theo bán cầu não.

Đặc điểm đường kính khối u trên phim chụp cộng hưởng từ. Đặc điểm hình ảnh khối u trên phim chụp cộng hưởng từ. Mức độ đè đẩy đường giữa của khối u não trên MRI. Tuýp mô bệnh học khối u ở bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm về đột biến gen IDH. Đặc điểm về đột biến gen TP53. Đặc điểm về tình trạng methyl hóa MGMT. Thời gian phẫu thuật.

Kết quả lấy u. Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật. Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị. Đáp ứng khách quan sau điều trị theo RECIST sau mổ 6 tháng.

Thông tin bệnh nhân sau điều trị. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến IDH. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác Bảng Tên bảng Trang tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến TP53. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với sự có hay không sự methyl hóa MGMT.

Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay không đột biến IDH. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay không đột biến TP53. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay methyl hóa promoter MGMT. Phân tích hồi quy đa biến giữa các loại đột biến gen và tỷ lệ kiểm soát bệnh theo phân nhóm RECIST.

Đặc điểm về sống thêm không tiến triển. Đặc điểm về sống thêm toàn bộ. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không đột biến IDH. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không đột biến TP53.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không sự methyl hóa MGMT. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ bệnh tiến triển theo các loại đột biến gen. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không đột biến IDH. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không đột biến TP53.

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không Bảng Tên bảng Trang sự methyl hóa MGMT. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ tử vong theo các loại đột biến gen. Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trên bệnh nhân UNBTKĐ qua các nghiên cứu. Thời gian sống của bệnh nhân UNBTKĐ trong các nghiên cứu.128 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.

U tế bào hình sao thoái sản chảy máu thùy trán phải. Hình ảnh u sao bào thoái sản. Hình ảnh MRI của u tế bảo hình sao không tăng sinh. Hình ảnh u tế bào đệm ít nhánh thoái sản.

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình. Chu trình biến đổi isocitrate thành αKG và từ αKG thành D2HG. Cấu trúc phân tử gen TP53. Cấu trúc phân tử protein TP53.

Hệ thống định vị thần kinh trong phẫu thuật. Lập kế hoạch điều trị bằng phương pháp 3D. Lập kế hoạch điều trị bằng IRMT. Xác định mục tiêu MRT cho một bệnh nhân bị ung thư biểu mô vòm họng T2N1.

Cấu trúc hóa học của Temozolomide. A: Khối u vùng trán trái; B: Khối u vùng thái dương phải. Hình ảnh u não trán trái trên CHT. Di lệch đường giữa trên CHT.

Hình ảnh vi thể của GBM sau khi nhuộm HE. Đột biến gen TP53 và tình trạng methy hóa MGMT. Kính vi phẫu Pentero 800; B.