Luận án tiến sĩ y học: Ảnh hưởng alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới hiệu quả clopidogrel ở bệnh nhân nhồi máu não - Học viện Quân y

fimtlêm[11Tăng Phụ[75chưa[[41]] BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ ĐỨC THUẦN NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ALEN CYP2C19*2, CYP2C19*3 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI TÍNH ĐÁP ỨNG CỦA CLOPIDOGREL Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO Chuyên ngành: Khoa học thần kinh Mã số: 9720159 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PHẠM ĐÌNH ĐÀI 2. TRẦN VĂN KHOA HÀ NỘI-NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đỗ Đức Thuần, nghiên cứu sinh chuyên ngành Khoa học thần kinh, mã số 9720159, Học viện Quân y, xin cam đoan: 1. Đây là công trình nghiên cứu do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Phạm Đình Đài và Thầy Trần Văn Khoa.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Tác giả ĐỖ ĐỨC THUẦN MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Định nghĩa đột quỵ não. Bệnh sinh nhồi máu não và vai trò của tiểu cầu trong nhồi máu não.

Phân loại nhồi máu não. Lâm sàng nhồi máu não. Dịch tễ học nhồi máu não. Clopidogrel trong điều trị, dự phòng nhồi máu não.

Các yếu tố ảnh hưởng tới tính đáp ứng của clopidogrel. Dược lý học clopidogrel. Sự đáp ứng của clopidogrel trong điều trị dự phòng nhồi máu não. Khái niệm và phương pháp đánh giá sự đáp ứng của clopidogrel.

Một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel. Tính đáp ứng của clopidogrel với hiệu quả điều trị, dự phòng nhồi máu não và biện pháp khắc phục. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước.

Nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu trong nước.31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.

Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Các bước tiến hành.

Các tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu. Quy trình tiến hành đo độ ngưng tập tiểu cầu. Xét nghiệm xác định kiểu alen CYP2C19*2 và CYP2C19*3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

Xử lý số liệu nghiên cứu.53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu về một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Tỷ lệ kháng clopidogrel.

Liên quan của giới với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của tuổi với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan BMI với đáp ứng của clopidogrel. Liên quan đặc điểm lâm sàng với tính đáp ứng của clopidogrel.

Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá, các bệnh đồng diễn tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan lipid máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan một số chỉ số sinh hóa máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan chỉ số huyết học với tính đáp ứng của clopidogrel.

Liên quan giữa hình ảnh cắt lớp vi tính sọ não, siêu âm động mạch cảnh với đáp ứng của clopidogrel. Liên quan các thuốc điều trị với tính đáp ứng của clopidogrel. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel.87 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.

Một số yếu tố ngoài gen CYP2C19 liên quan với tính đáp ứng của clopidogrel. Tỷ lệ kháng clopidogrel. Liên quan của giới tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của tuổi với tính đáp ứng của clopidogrel.

Ảnh hưởng của BMI tới tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan một số yếu tố lâm sàng với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan các chỉ số sinh hóa máu với tính đáp ứng của clopidogrel.

Liên quan chỉ số công thức máu với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của thể nhồi máu não với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của các chỉ số siêu âm động mạch cảnh với tính đáp ứng của clopidogrel. Liên quan của các thuốc điều trị với tính đáp ứng của clopidogrel.

Ảnh hưởng của alen CYP2C19*2, CYP2C19*3 tới tính đáp ứng của clopidogrel.127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ADP Adenosine diphosphate 2 AHA American Heart Association (Hội Tim mạch Hoa Kỳ) 3 AMP Adenosine monophosphate 4 ASA American Stroke Association (Hội Đột quỵ Hoa Kỳ) 5 CYP Cytochrome P450 6 COX Cyclooxygenase 7 CRP C-reactive protein (protein phản ứng C) 8 CT Computed Tomography (cắt lớp vi tính) 9 ĐNTTC Độ ngưng tập tiểu cầu 10 ĐTĐ Đái tháo đường 11 FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ) 12 GP Glycoprotein 13 HDL-C High-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao) 14 IMT Intima-media thickness (độ dày nội trung mạc động mạch) 15 LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol (lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp) 16 LTA Light transmission aggregometry (đo độ truyền quang) 17 MLCT Mức lọc cầu thận 18 MPV Mean platelet volume (thể tích trung bình tiểu cầu) 19 mRS Modified Rankin scale (thang điểm Rankin cải tiến) 20 NIHSS National Institutes of Health Stroke Scale (Thang điểm đột quỵ và sức khỏe quốc gia) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 21 NMN Nhồi máu não 22 RLLP Rối loạn lipid 23 THA Tăng huyết áp 24 TIA Transient Ischaemic Attack (Cơn thiếu máu não thoáng qua) 25 TXA2 Thromboxan A2 26 UCMC Ức chế men chuyển 27 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Các phương pháp xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu. Tỷ lệ, chức năng các alen CYP2C19 và trình tự đột biến. Sự phân bố kiểu hình CYP2C19.

Khuyến cáo lựa chọn clopidogrel dựa vào kiểu gen CYP2C19. Phân chia mức độ thừa cân và béo phì ở người Châu Á. Định nghĩa và phân độ tăng huyết áp (mmHg). Phân độ sức cơ theo Hội đồng nghiên cứu Y học Anh.

Thang điểm Rankin cải tiến. Kiểu hình và kiểu gen CYP2C19. Thành phần của phản ứng PCR. Chu trình nhiệt của phản ứng PCR 9700 của hãng Applied biosystems.

Đặc điểm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm nhân trắc học của bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu. Thời gian từ khi khởi phát đến khi điều trị bằng clopidogrel.

Các thể rối loạn lipid máu của bệnh nhân nghiên cứu. Tiền sử bị nhồi máu não, TIA và dùng clopidogrel. Các chỉ tiêu công thức máu theo giới. Sử dụng các thuốc điều trị bệnh kết hợp theo giới.

Tỷ lệ kháng clopidogrel theo giới. Tỷ lệ kháng clopidogrel ở các nhóm tuổi theo giới. Độ ngưng tập tiểu cầu ở tuổi trên và dưới 60.68 Bảng Tên bảng Trang 3. Tương quan, tỷ suất chênh tuổi với độ ngưng tập tiểu cầu và kháng clopidogrel.

Liên quan giữa BMI với độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan giữa BMI với kháng clopidogrel. Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và kháng clopidogrel. Tương quan một số đặc điểm lâm sàng và độ ngưng tập tiểu cầu.

Liên quan của nghiện rượu, hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với kháng clopidogrel. Tỷ suất chênh giữa có và không nghiện rượu, đang hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn với kháng clopidogrel. Liên quan của các thể lipid máu với kháng clopidogrel. Tương quan giữa các thể lipid máu và độ ngưng tập tiểu cầu.

Liên quan các chỉ số sinh hóa với kháng clopidogrel. Tương quan chỉ số sinh hóa máu với độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan giữa chỉ số huyết học và kháng clopidogrel. Tương quan các chỉ số huyết học và độ ngưng tập tiểu cầu.

Liên quan kháng clopidogrel với dạng tổn thương trên hình ảnh cắt lớp vi tính. Liên quan chỉ số siêu âm động mạch cảnh trong với kháng clopidogrel. Tương quan chỉ số siêu âm động mạch cảnh với độ ngưng tập tiểu cầu. Mối liên quan giữa các thuốc điều trị và kháng clopidogrel.

Tỷ suất chênh giữa có và không dùng các thuốc điều trị với kháng clopidogrel. Đặc điểm tuổi, giới, BMI và các bệnh đồng diễn ở các nhóm gen.87 Bảng Tên bảng Trang 3. Đặc điểm chỉ số cận lâm sàng và thuốc dùng phối hợp điều trị ở các nhóm gen. Tỷ lệ phân bố alen theo giới.

Phân bố kiểu hình, kiểu gen CYP2C19. Ảnh hưởng của alen CYP2C19 mất chức năng tới đáp ứng của clopidogrel. Ảnh hưởng kiểu gen tới tính kháng clopidogrel. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới tính kháng clopidogrel.

Tỷ lệ phân bố alen CYP2C19*1, *2, *3.120 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1. So sánh tác dụng của clopidogrel và aspirin ở bệnh nhân nhồi máu não. Biến chứng huyết khối liên quan tới bệnh nhân mang alen CYP2C19 giảm chức năng. Phân bố giới tính của bệnh nhân nghiên cứu.

Số ngày dùng clopidogrel. Tỷ lệ mắc các bệnh đồng diễn. Tỷ lệ bệnh nhân nghiện rượu và đang hút thuốc lá. Hình ảnh tổn thương trên cắt lớp vi tính sọ não.

Tỷ lệ kháng clopidogrel. Độ ngưng tập tiểu cầu hai giới ở nhóm tuổi ≥ 60 và dưới 60. Tuổi trung bình ở nhóm kháng và không kháng clopidogrel. Trung bình BMI ở nhóm kháng và không kháng clopidogrel.

Đường cong ROC liên quan BMI và kháng clopidogrel. Độ ngưng tập tiểu cầu và tiền sử dùng clopidogrel, nhồi máu não, TIA. Độ ngưng tập tiểu cầu với nghiện rượu, đang hút thuốc lá và các bệnh đồng diễn. Biểu đồ đường cong ROC liên quan CRP, albumin và kháng.

Độ ngưng tập tiểu cầu với dạng nhồi máu não. Liên quan giữa vữa xơ và độ ngưng tập tiểu cầu. Liên quan thuốc điều trị tới độ ngưng tập tiểu cầu. Tỷ lệ phân bố các alen CYP2C19.90 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Biểu đồ Tên sơ đồ Trang 2.56 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.

Sự chuyển hóa clopidogrel tại gan. Sự tác động của ADP trên màng tiểu cầu. Dụng cụ lấy mẫu máu xét nghiệm. Máy xét nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu Chrono-Log 530 VS.

Mẫu phiếu kết quả xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu. Kết quả phân tích kiểu gen CYP2C19. Hình ảnh giải trình tự phát hiện kiểu gen CYP2C19*1/*2. Hình ảnh giải trình tự phát hiện alen CYP2C19*1/*3.