Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự phân bố và tác dụng kháng ung thư của kháng thể đơn dòng Nimotuzumab gắn 131I trên chuột
Nghiên cứu luận án tiến sĩ về Nimotuzumab gắn 131I điều trị ung thư đầu cổ, đánh giá hiệu quả và ứng dụng lâm sàng.
Luan An
Luận án Tiến sĩ Y học
Số trang
143
Thời gian đọc
22 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
40 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tổng quan Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ
- Số trang:
- 143 trang
- Trường:
- Học viện Quân Y
- Chuyên ngành:
- Khoa học Y sinh
- Tác giả:
- Nguyễn Thị Kim Hương
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tổng quan Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ
Nghiên cứu ứng dụng phức hợp miễn dịch phóng xạ mở ra hướng tiếp cận đột phá trong điều trị u đặc. Phương pháp xạ trị miễn dịch kết hợp tính dẫn đường chính xác của kháng thể với năng lượng tiêu diệt của tia bức xạ. Hoạt chất hướng đích giúp tối đa hóa liều phóng xạ tại mô bệnh. Liệu pháp này hạn chế tối đa tổn thương lên tế bào lành xung quanh. Luận án tập trung phát triển và đánh giá phức hợp Nimotuzumab gắn đồng vị phóng xạ Iodine-131. Đề tài kiểm chứng tiềm năng kháng u trên mô hình tế bào và động vật thực nghiệm. Các dữ liệu thu thập cung cấp cơ sở khoa học quan trọng cho việc phát triển thuốc phóng xạ điều trị ung thư tại Việt Nam. Nghiên cứu giải quyết bài toán kiểm soát khối u kháng trị và giảm tác dụng phụ toàn thân.
1.1. Thách thức trong điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) là bệnh lý ác tính phổ biến vùng tai mũi họng. Bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa. Các phác đồ chuẩn hiện nay bao gồm phẫu thuật, xạ trị ngoài và hóa trị toàn thân. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát cục bộ vẫn ở mức cao. Hóa xạ trị truyền thống thường gây ra nhiều biến chứng nặng nề cho bệnh nhân. Độc tính mô lành làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống. Hơn nữa, hiện tượng kháng hóa chất và bức xạ khiến việc điều trị tiếp theo gặp nhiều trở ngại. Nhu cầu tìm kiếm các liệu pháp trúng đích sinh học mới trở nên vô cùng cấp thiết. Việc phát triển các tác nhân nhắm trúng tế bào ác tính giúp cải thiện tiên lượng sống còn cho người bệnh.
1.2. Vai trò của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thụ thể xuyên màng thuộc họ tyrosine kinase. Thụ thể này tham gia điều hòa chu kỳ tế bào, quá trình tăng sinh, biệt hóa và sống sót. Trong ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC), EGFR bộc lộ quá mức ở hơn 80% đến 90% các trường hợp. Sự biểu hiện cao của EGFR liên quan mật thiết đến mức độ ác tính, khả năng xâm lấn, di căn và kháng tia xạ. Do đó, EGFR trở thành đích phân tử lý tưởng cho các liệu pháp điều trị trúng đích. Kháng thể kháng EGFR có khả năng phong bế đường truyền tín hiệu nội bào. Quá trình này ức chế tăng sinh và kích thích tế bào u đi vào chu trình tự chết.
1.3. Nguyên lý xạ trị miễn dịch trúng đích Radioimmunotherapy
Xạ trị miễn dịch trúng đích (Radioimmunotherapy - RIT) là kỹ thuật gắn đồng vị phóng xạ phát tia bức xạ điều trị lên kháng thể đơn dòng đặc hiệu. Kháng thể đóng vai trò như phương tiện vận chuyển thông minh. Kháng thể dẫn đường đưa đồng vị phóng xạ trực tiếp đến các tế bào ung thư mang kháng nguyên đích. Năng lượng bức xạ ion hóa phát ra trong cự ly ngắn sẽ phá hủy chuỗi DNA của tế bào ác tính. Cơ chế này tiêu diệt hiệu quả cả những tế bào khối u lân cận nhờ hiệu ứng phát tia xuyên thấu. Liệu pháp RIT phát huy tác dụng hiệp đồng giữa đáp ứng miễn dịch sinh học và độc tính phóng xạ. Phương pháp này mang lại hiệu quả vượt trội so với xạ trị ngoài hoặc đơn trị liệu bằng kháng thể.
II. Gắn nhãn Nimotuzumab với 131I điều trị ung thư đầu cổ
Quy trình điều chế phức hợp miễn dịch phóng xạ đòi hỏi sự chuẩn hóa nghiêm ngặt về kỹ thuật hóa học và vô trùng. Tác nhân sinh học được lựa chọn là Nimotuzumab, một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp nhân hóa. Phân tử này nhắm chọn lọc vào miền ngoại bào của thụ thể EGFR. Quá trình gắn kết đồng vị phóng xạ lên kháng thể phải đảm bảo không làm biến tính cấu trúc protein. Phức hợp sau gắn nhãn cần duy trì trọn vẹn hoạt tính miễn dịch nguyên bản. Các thông số phản ứng như nhiệt độ, thời gian, chất oxy hóa và pH được tối ưu hóa cẩn thận. Sản phẩm tạo thành đáp ứng các tiêu chuẩn khắt khe đối với chế phẩm phóng xạ dùng trong tiền lâm sàng.
2.1. Kỹ thuật gắn nhãn phóng xạ Iodine 131 lên kháng thể
Nghiên cứu ứng dụng quy trình gắn nhãn phóng xạ (Radiolabeling) Đồng vị phóng xạ 131I (Iodine-131) lên phân tử Nimotuzumab (kháng thể đơn dòng anti-EGFR). Kỹ thuật sử dụng phương pháp oxy hóa gắn trực tiếp nguyên tử Iod vào gốc tyrosine của kháng thể với chất oxy hóa thích hợp. Các điều kiện phản ứng được kiểm soát chính xác để bảo tồn tối đa cấu trúc không gian ba chiều của phân tử kháng thể. Đồng vị phóng xạ 131I phát ra hạt beta mang năng lượng điều trị mạnh mẽ cùng bức xạ gamma phục vụ xạ hình chẩn đoán. Phức hợp 131I-Nimotuzumab tạo thành có hoạt độ phóng xạ riêng cao và tính ổn định tốt trong môi trường sinh lý.
2.2. Kiểm tra độ tinh khiết hóa phóng xạ của phức hợp
Sau phản ứng gắn nhãn, sản phẩm được tinh chế qua cột sắc ký lọc gel nhằm loại bỏ hoàn toàn lượng 131I tự do. Độ tinh khiết hóa phóng xạ (Radiochemical purity) được xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (ITLC) và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Kết quả kiểm nghiệm cho thấy độ tinh khiết hóa phóng xạ của 131I-Nimotuzumab luôn đạt trên 95%. Chế phẩm đáp ứng hoàn toàn tiêu chuẩn an toàn của dược chất phóng xạ (Radiopharmaceuticals). Phức hợp giữ vững độ ổn định hóa học phóng xạ khi ủ trong huyết thanh người ở điều kiện 37 độ C sau nhiều ngày theo dõi. Tỷ lệ phân ly của đồng vị phóng xạ khỏi khung kháng thể duy trì ở mức tối thiểu.
2.3. Đánh giá ái lực và tính đặc hiệu miễn dịch in vitro
Thử nghiệm liên kết in vitro trên dòng tế bào mang thụ thể EGFR được tiến hành để kiểm tra chất lượng kháng thể sau gắn nhãn. Ái lực và tính đặc hiệu miễn dịch (Immunoreactivity & Binding affinity) của phức hợp 131I-Nimotuzumab được so sánh trực tiếp với Nimotuzumab chưa gắn phóng xạ. Tỷ lệ gắn miễn dịch đặc hiệu của phức hợp phóng xạ đạt giá trị cao trên 70%. Hằng số phân ly ái lực duy trì ở mức nanomol, chứng minh quá trình gắn nhãn không làm suy giảm khả năng nhận diện kháng nguyên đích. Kháng thể gắn phóng xạ liên kết chọn lọc cao với tế bào ung thư biểu hiện EGFR và không gắn lên các tế bào âm tính với thụ thể.
III. Thử nghiệm in vitro Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư
Khảo sát tiền lâm sàng in vitro là bước đệm cần thiết để chứng minh hiệu lực sinh học của phức hợp phóng xạ. Thử nghiệm sử dụng dòng tế bào ung thư biểu mô vảy Hep-2 mang thụ thể EGFR bộc lộ mức độ cao. Độc tính tế bào và khả năng kìm hãm tăng trưởng được theo dõi qua các mốc thời gian khác nhau. Các nhóm đối chứng bao gồm tế bào không xử lý, tế bào dùng Nimotuzumab đơn thuần và tế bào dùng dung dịch 131I tự do. Kết quả đo lường quang phổ và đếm tế bào sống khẳng định tác động tiêu diệt vượt trội của phức hợp 131I-Nimotuzumab. Dữ liệu cho thấy sự cộng hưởng mạnh mẽ giữa ức chế thụ thể và phá hủy bằng bức xạ.
3.1. Đánh giá ức chế tăng sinh dòng tế bào ung thư Hep 2
Nghiên cứu nuôi cấy và ủ tế bào ung thư Hep-2 với các nồng độ hoạt độ phóng xạ khác nhau của 131I-Nimotuzumab. Khả năng sống sót và tốc độ nhân đôi của tế bào được đánh giá qua thử nghiệm MTT và thử nghiệm tạo cụm tế bào. Phức hợp 131I-Nimotuzumab thể hiện khả năng ức chế tăng sinh tế bào Hep-2 phụ thuộc chặt chẽ vào liều lượng và thời gian tiếp xúc. Mức độ kìm hãm tế bào của 131I-Nimotuzumab cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ sử dụng kháng thể Nimotuzumab đơn thuần hoặc đồng vị 131I tự do ở cùng hoạt độ. Kết quả chứng minh ưu thế vượt trội của phương thức xạ trị miễn dịch kết hợp.
3.2. Cơ chế gây chết tế bào theo chương trình Apoptosis
Hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apoptosis) được phân tích thông qua kỹ thuật nhuộm huỳnh quang Annexin V/PI trên hệ thống Flow Cytometry. Nhóm tế bào Hep-2 tiếp xúc với 131I-Nimotuzumab ghi nhận tỷ lệ tế bào đi vào apoptosis sớm và muộn tăng cao vượt trội so với các nhóm chứng. Tác động kép xuất hiện rõ nét: Nimotuzumab phong tỏa con đường truyền tín hiệu sinh tồn EGFR-PI3K-Akt, trong khi bức xạ beta từ 131I gây đứt gãy sợi kép DNA tế bào. Sự kết hợp này kích hoạt mạnh mẽ chuỗi phản ứng caspase nội sinh. Tế bào ung thư mất khả năng phục hồi tổn thương bộ gen và nhanh chóng tiến vào quá trình tự hủy hoại.
IV. Phân bố sinh học Nimotuzumab gắn 131I trên cơ thể chuột
Khảo sát trên động vật sống giúp làm sáng tỏ động học lưu chuyển và mức độ an toàn của phức hợp phóng xạ. Thử nghiệm thực hiện trên chuột thiếu hụt miễn dịch được cấy chuyển khối u ung thư người. Động vật được tiêm tĩnh mạch phức hợp 131I-Nimotuzumab với hoạt độ phóng xạ đã tính toán trước. Các cơ quan nội tạng và khối u được thu thập tại nhiều thời điểm để đo lường độ tập trung phóng xạ. Kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hạt nhân được ứng dụng để quan sát phân bố toàn thân theo thời gian thực. Dữ liệu thực nghiệm xác nhận đặc tính hướng đích ưu việt của phức hợp tại khối u.
4.1. Tạo mô hình chuột thiếu hụt miễn dịch mang khối u
Nghiên cứu thiết lập mô hình ghép dị loài bằng cách tiêm hỗn dịch tế bào ung thư Hep-2 dưới da chuột nhắt trắng thiếu hụt miễn dịch. Các cá thể chuột được chăm sóc trong môi trường vô trùng nghiêm ngặt đạt chuẩn quốc tế. Tỷ lệ tạo u thành công đạt mức cao, khối u phát triển đồng đều sau khoảng 2 đến 3 tuần cấy ghép. Khối u mang đầy đủ các đặc tính mô bệnh học và duy trì mức độ bộc lộ thụ thể EGFR của ung thư biểu mô tế bào vảy người. Mô hình động vật này tạo nền tảng sinh học vững chắc để đánh giá chính xác dược động học và hiệu quả điều trị của thuốc.
4.2. Khảo sát phân bố sinh học in vivo qua các cơ quan
Đánh giá phân bố sinh học in vivo (Biodistribution) của 131I-Nimotuzumab được tiến hành tại các thời điểm 24, 48, 72 và 96 giờ sau tiêm. Tỷ lệ phần trăm liều tiêm trên mỗi gam mô (%ID/g) được định lượng chính xác tại khối u, máu, gan, lách, thận, phổi, tim và cơ. Kết quả cho thấy hoạt độ phóng xạ tập trung cao nhất và lưu giữ bền vững tại mô u đích trong suốt quá trình theo dõi. Ngược lại, nồng độ phóng xạ tại máu và các mô lành giảm dần theo thời gian đào thải tự nhiên. Tỷ số bắt giữ phóng xạ giữa khối u so với cơ và máu tăng dần, phản ánh tính chọn lọc mô đặc hiệu của kháng thể.
4.3. Đánh giá hấp thu toàn thân bằng xạ hình SPECT
Kỹ thuật chụp xạ hình cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT) được thực hiện để ghi lại hình ảnh phân bố phóng xạ toàn thân chuột mang u. Hình ảnh SPECT hiển thị rõ nét tín hiệu tích tụ phóng xạ đậm đặc tại vị trí khối u ghép ngay từ thời điểm 24 giờ và rõ nét nhất ở 48 đến 72 giờ. Tín hiệu nền tại các cơ quan lành như gan, phổi và thận mờ nhạt dần do thuốc được đào thải bài tiết. Kết quả xạ hình cung cấp bằng chứng trực quan sinh động về khả năng định vị chính xác khối ung thư đích. Điều này khẳng định tiềm năng ứng dụng phức hợp cho mục đích xạ hình chẩn đoán kết hợp điều trị.
V. Hiệu quả điều trị Nimotuzumab gắn 131I ở ung thư đầu cổ
Thử nghiệm hiệu quả điều trị in vivo là mục tiêu trung tâm nhằm khẳng định giá trị ứng dụng thực tế của luận án. Các nhóm chuột mang khối u được phân chia ngẫu nhiên để tiến hành các phác đồ điều trị khác nhau. Quá trình theo dõi bao gồm đo lường thể tích khối u, cân nặng và tỷ lệ sống còn của động vật thí nghiệm. Nhóm điều trị bằng 131I-Nimotuzumab cho thấy sự suy giảm kích thước khối u rõ rệt so với các nhóm dùng đơn chất hoặc nhóm đối chứng sinh lý. Khối lượng cơ thể chuột duy trì ổn định, không xuất hiện các dấu hiệu ngộ độc phóng xạ cấp tính. Kết quả chứng minh tính khả thi cao của liệu pháp.
5.1. Khả năng ức chế kích thước và thể tích khối u
Thể tích khối u được đo định kỳ bằng thước kẹp điện tử và tính toán theo công thức elip tiêu chuẩn suốt 30 ngày sau điều trị. Nhóm chuột được tiêm phức hợp 131I-Nimotuzumab thể hiện tốc độ phát triển khối u chậm nhất. Khối u bị kìm hãm tăng trưởng rõ rệt, nhiều trường hợp ghi nhận sự thoái triển thể tích u đáng kể so với kích thước ban đầu. Ngược lại, khối u ở nhóm chuột đối chứng và nhóm đơn trị liệu phát triển nhanh chóng, gây hoại tử và xâm lấn mô xung quanh. Hệ số ức chế khối u ở nhóm dùng 131I-Nimotuzumab đạt mức cao nhất, chứng minh hiệu lực tiêu diệt tế bào ác tính mạnh mẽ tại chỗ.
5.2. Cải thiện thời gian sống và thể trạng động vật
Thời gian sống trung bình của chuột trong nhóm điều trị 131I-Nimotuzumab kéo dài hơn có ý nghĩa thống kê so với các nhóm chứng (p < 0.05). Đồ thị sống còn Kaplan-Meier phản ánh tỷ lệ sống sót vượt trội của nhóm dùng phức hợp phóng xạ trúng đích. Trong suốt thời gian can thiệp, chuột duy trì cân nặng ổn định, linh hoạt, không có biểu hiện rụng lông hoặc suy kiệt thể trạng. Mô bệnh học các cơ quan nội tạng chính như gan, thận và tủy xương không phát hiện biến đổi hoại tử hay độc tính phóng xạ nghiêm trọng. Điều này khẳng định phức hợp đạt độ an toàn sinh học cao trong giới hạn liều nghiên cứu.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (143 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ KIM HƯƠNG NGHIÊN CỨU SỰ PHÂN BỐ VÀ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG NIMOTUZUMAB GẮN 131I TRÊN CHUỘT MANG KHỐI UNG THƯ ĐẦU CỔ NGƯỜI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ KIM HƯƠNG NGHIÊN CỨU SỰ PHÂN BỐ VÀ TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ CỦA KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG NIMOTUZUMAB GẮN 131I TRÊN CHUỘT MANG KHỐI UNG THƯ ĐẦU CỔ NGƯỜI Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PHẠM HUY QUYẾN 2. HỒ ANH SƠN HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y; Phòng Sau đại học - Học viện Quân y; Trung tâm Y dược học quân sự - Học viện Quân y; Trung tâm ung bướu, khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân y 103; Phòng thí nghiệm trọng điểm Gen-Protein Đại học khoa học tự nhiên, Đại học quốc gia Hà Nội; Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y, cơ sở đào tạo đã tạo mọi điều kiện và giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - PGS.TS Phạm Huy Quyến và PGS.TS Hồ Anh Sơn, người Thầy hướng dẫn trực tiếp, đã hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời là người Thầy đã định hướng và truyền cho tôi lòng say mê và những kinh nghiệm quý báu trong nghiên cứu khoa học.
Nguyễn Lĩnh Toàn, nguyên chủ nhiệm bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và thu thập số liệu tại bộ môn để tôi có thể hoàn thành luận án. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm luận án đã cho tôi những đóng góp quý báu để hoàn chỉnh luận án này. Xin được chân thành cảm ơn các bạn bè và đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với bố mẹ và đặc biệt là chồng và hai con đã luôn là chỗ dựa vững chắc của tôi, luôn thương yêu, khuyến khích, động viên và tạo điều kiện tốt nhất về tình cảm, tinh thần cho tôi để hoàn thành tốt chương trình học tập và thực hiện thành công luận án này.
Tác giả Nguyễn Thị Kim Hương LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của cán bộ hướng dẫn. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả Nguyễn Thị Kim Hương MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH -ẢNH ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1 TỔNG QUAN.1 Dịch tễ học ung thư đầu cổ.1 Trên thế giới.2 Tại Việt Nam.2 Các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh.1 Vai trò của thuốc lá trong ung thư đầu cổ.2 Vai trò của rượu trong ung thư đầu cổ.3 Vai trò của Humanpapilloma virus trong ung thư đầu cổ 8 1.4 Vai trò của Epstein Barr virus trong ung thư đầu cổ.3 Yếu tố của thụ thể tăng trưởng biểu bì.1 Cấu trúc của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì.2 Vai trò của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong truyền tín hiệu tế bào.3 Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trong ung thư.4 Kháng thể đơn dòng gắn đồng vị phóng xạ trong điều trị ung thư.1 Kháng thể đơn dòng.2 Đồng vị phóng xạ.3 Kháng thể đơn dòng (nimotuzumab) gắn đồng vị phóng xạ (131I) trong điều trị ung thư.5 Sử dụng mô hình chuột thiếu hụt miễn dịch trong tạo và ứng dụng thử nghiệm điều trị các khối ung thư của người.1 Các dòng chuột thiếu hụt miễn dịch sử dụng cho nghiên cứu tạo các khối u của người trên thực nghiệm.2 Tạo các khối ung thư có nguồn gốc từ người lên chuột thiếu hụt miễn dịch. 31 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.1 Đối tượng - vật liệu - thời gian nghiên cứu.1 Đối tượng nghiên cứu.2 Vật liệu - phương tiện nghiên cứu.3 Địa điểm, thời gian nghiên cứu .2 Phương pháp nghiên cứu.1 Thiết kế nghiên cứu.2 Nội dung nghiên cứu.3 Các kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu.3 Xử lý số liệu.4 Đạo đức nghiên cứu trên động vật. 52 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.1 Đánh giá tác dụng ức chế tế bào Hep-2 của Nimotuzumab và 131I-nimotuzumab in vitro….1 Kết quả nuôi cấy tế bào Hep-2.2 Kết quả đánh giá tác dụng kháng ung thư của Nimotuzumab và 131I-Nimotuzumab trên dòng tế bào Hep-2………………………………………………………………………… 54 3.3 Kết quả đánh giá tác dụng gây chết tế bào theo chương trình thử nghiệm apoptosis trên dòng tế bào Hep-2 với 56 phức hợp 131I-Nimotuzumab, Nimotuzumab và 131I.2 Đánh giá phân bố của 131I-nimotuzumab trên chuột .1 Kết quả tạo mô hình chuột thiếu hụt miễn dịch mang khối ung thư biểu mô vảy đầu cổ người dòng Hep-2.2 Kết quả phân bố sinh học 131I-nimotuzumab ở mô/cơ quan chuột.3 Kết quả phân bố toàn thân chuột của phức hợp 131I- 65 nimotuzumab bằng chụp xạ hình SPECT …………… 3.3 Kết quả tác dụng kháng ung thư của phức hợp 131I- nimotuzumab trong cơ thể động vật mang ung thư .1 Đánh giá sự phát triển khối u sau điều trị.2 Đánh giá khối lượng chuột thí nghiệm sau điều trị.3 Thời gian sống trung bình của các nhóm chuột điều trị.
78 Chương 4 BÀN LUẬN.1 Tác dụng kháng tế bào Hep-2 của I- 82 Nimotuzumab in vitro……………………………… 4.1 Lựa chọn kháng thể đơn dòng Nimotuzumab và đồng 82 vị phóng xạ 131I tạo thành phức hợp để điều trị …….2 Phức hợp 131I-Nimotuzumab có tác dụng ức chế tế 87 bào Hep-2 in vitro…………………………………… 4.1 Khả năng ức chế tế bào Hep-2 qua thử nghiệm MT 87 4.2 Bước đầu xác định cơ chế gây chết tế bào Hep-2 theo 88 con đường apoptosis………………………………… 4.2 Sự phân bố của phức hợp 131I-nimotuzumab trên mô hình chuột mang khối ung thư biểu mô tế bào 90 vảy đầu cổ người dòng Hep-2…………………….1 Tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ người dòng Hep-2 ………………………………………….2 Tạo khối ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ người 91 dòng Hep-2 trên chuột thiếu hụt miễn dịch ………… 4.3 Phân bố sinh học của phức hợp 131I-Nimotuzumab 95 trên cơ thể chuột thí nghiệm ……………………….1 Phân bố sinh học 131I-Nimotuzumab trong các tạng 96 chuột thí nghiệm …………………………………… 131 4.2 Sử dụng SPECT đánh giá phân bố sinh học I- 97 Nimotuzumab trên chuột mang khối ung thư đầu cổ người 4.3 Hiệu quả điều trị của 131I-nimotuzumab trên mô 100 hình chuột thiếu hụt miễn dịch mang khối ung thư biểu mô vảy đầu cổ người…………………….1 Phức hợp 131I-nimotuzumab có tác dụng hạn chế sự 100 phát triển khối ung thư biểu mô vảy đầu cổ người 4.2 Phức hợp 131I-nimotuzumab có tác dụng kéo dài thời 105 gian sống của chuột mang khối ung thư biểu mô vảy đầu cổ người ………………………………………… KẾT LUẬN. 109 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN 110 ĐẾN LUẬN ÁN. TÀI LIỆU THAM KHẢO. 111 PHỤ LỤC CHỮ VIẾT TẮT Phần STT Phần viết đầy đủ viết tắt 1 ADN Acid Deoxyribonucleic 2 EBV Epstein Barr virus 3 EGF Epidermal growth factor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì) 4 EGFR Epidermal growth factor receptor Thụ thể của Yếu tố tăng trưởng biểu bì 5 HE Hematoxylin Eosin 11 HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ 6 HPV Human Papilloma Virus 8 mAbs Monoclonal antibodies (Kháng thể đơn dòng) 10 mRNA messenger RNA 9 MTT (3-[4,5- Dimethylthiazol-2-yl]-2,5- diphenyltetrazolium bromide) 7 NK-κB Nuclear factor kappa B 15 PS Phosphatidyl serine 16 RIT Radioimmunotherapy (Miễn dịch xạ trị) 17 SPECT Single Photon Emission Computed Tomography Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon 13 TGF- Transforming growth factor alpha Yếu tố tăng trưởng chuyển hóa alpha 12 TNF Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử khối u alpha 14 VGFR Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Số ước tính các ca ung thư mới ở nam và nữ, tỉ lệ mắc thô 3 và tỉ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi trên 100.1 Kết quả tỷ lệ % ức chế tế bào Hep-2 tại thời điểm 48 giờ 54 dưới tác dụng của 131I-Nimotuzumab, Nimotuzumab 3.2 Trung bình hiệu suất gắn 131I với nimotuzumab 60 3.3 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với máu tại thời 61 điểm 24 giờ sau tiêm.4 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với các mô và cơ 61 quan chuột tại thời điểm 24 giờ sau tiêm.5 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với máu tại thời 62 điểm 48 giờ sau tiêm.6 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với các mô và cơ 63 quan chuột tại thời điểm 48 giờ sau tiêm 3.7 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với máu tại thời 63 điểm 72 giờ sau tiêm 3.8 So sánh phân bố 131I-nimotuzumab ở u so với các mô và cơ 64 quan chuột tại thời điểm 72 giờ sau tiêm.9 So sánh tỷ lệ % số đếm xung gamma của các mô - cơ quan 65 so với máu trên các nhóm chuột thí nghiệm 3.10 So sánh hoạt độ phóng xạ bằng chụp SPECT tại vùng đầu 67 cổ và khối u của chuột thí nghiệm sau 24 giờ tiêm 131I- nimotuzumab Bảng Tên bảng Trang 3.11 So sánh hoạt độ phóng xạ bằng chụp SPECT tại vùng đầu 67 cổ và khối u của chuột thí nghiệm sau 48 giờ tiêm 131I- nimotuzumab 3.12 So sánh hoạt độ phóng xạ bằng chụp SPECT tại vùng đầu 70 cổ và khối u của chuột thí nghiệm sau 72 giờ tiêm 131I- nimotuzumab 3.13 So sánh thể tích trung bình khối u chuột ngày đầu điều trị 71 3.14 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 1 tuần điều trị 71 3.15 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 2 tuần điều trị 72 3.16 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 3 tuần điều trị 72 3.17 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 4 tuần điều trị 73 3.18 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 5 tuần điều trị 74 3.19 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 6 tuần điều trị 74 3.20 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 7 tuần điều trị 75 3.21 So sánh thể tích trung bình khối u chuột sau 8 tuần điều trị 76 3.22 So sánh khối lượng trung bình chuột trước điều trị 77 3.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Nguyễn Thị Kim Hương (n.d.). Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ [Luận án tiến sĩ, Học viện Quân y]. LuanAn.net. https://luanan.net/y-hoc/y-hoc-lam-sang/131i-tren-chuot-mang-khoi-ung-thu-dau-co-nguoi
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" nghiên cứu về vấn đề gì?
Nghiên cứu luận án tiến sĩ về Nimotuzumab gắn 131I điều trị ung thư đầu cổ, đánh giá hiệu quả và ứng dụng lâm sàng.
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Học viện Quân y.
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" thuộc chuyên ngành Khoa học Y sinh. Danh mục: Y Học Lâm Sàng.
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" có bao nhiêu trang?
Luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" có 143 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Luận án tiến sĩ: Nimotuzumab gắn 131I kháng ung thư đầu cổ" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.