Nghiên cứu hiệu quả điều trị bạch cầu mạn kháng imatinib - Nguyễn Thị Thu Uyên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -----o0o----- NGUYỄN THỊ THU UYÊN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ở NGƯỜI BỆNH KHÁNG IMATINIB KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR-ABL LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -----o0o----- NGUYỄN THỊ THU UYÊN ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Ở NGƯỜI BỆNH KHÁNG IMATINIB KHÔNG CÓ ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR-ABL CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU MÃ SỐ: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN QUỐC THÀNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.

Các số liệu thống kê, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm Tác giả luận văn Nguyễn Thị Thu Uyên. Tổng quát về bạch cầu mạn dòng tủy.

Điều trị đặc hiệu. Các nghiên cứu tại Việt Nam về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng imatinib 33 2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp thu thập, xử lý và phân tích số liệu. Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán ban đầu.

Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời điểm chẩn đoán kháng thuốc. Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn. Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu. Đặc điểm dịch tễ học của nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm lâm sàng, sinh học và điều trị tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thời điểm chẩn đoán kháng thuốc. Đánh giá hiệu quả điều trị và sống còn sau khi chẩn đoán kháng imatinib. Độc tính của imatinib và nilotinib trong nghiên cứu. Hạn chế đề tài.

i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT Tên viết tắt Tên đầy đủ BCMDT Bạch cầu mạn dòng tủy DTTB Di truyền tế bào KTC Khoảng tin cậy NST Ph Nhiễm sắc thể Philadelphia SHPT Sinh học phân tử TMHH Truyền máu Huyết học TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TIẾNG ANH Tên viết tắt Tên tiếng anh Tên tiếng việt ACA Additional chromosomal Bất thường nhiễm sắc thể abnormalitie kèm theo ATP Adenosin triphosphat CCyR Complete cytogenetic Đáp ứng di truyền tế bào response hoàn toàn CHR Complete hematologic Đáp ứng huyết học hoàn response toàn DMR Deep molecular response Đáp ứng sinh học phân tử sâu DNA Deoxyribonucleic acid. ii EFS Event free survival Xác suất sống không biến cố ELN European LeukemiaNet Mạng lưới bạch cầu Châu Âu ELTS EUTOS long-term survival score FDA U. Food and Drug Cục quản lý Thực phẩm Administration và Dược phẩm Hoa Kỳ FISH Fluorescence in situ Lai huỳnh quang tại chỗ hybridization Hgb Hemoglobin Huyết sắc tố IS International scale Thang đo quốc tế MCyR Major cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào phần lớn mCyR Minor cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ minCyR Minimal cytogenetic Đáp ứng di truyền tế bào response tối thiểu MMR Major molecular response Đáp ứng sinh học phân tử phần lớn MR Molecular response Đáp ứng sinh học phân tử OCT-1 Organic cation transporter – 1 OS Overall survival Xác suất sống còn toàn bộ PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase. iii PCyR Partial cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào một phần PLT Platelet Tiểu cầu PFS Progression free survival Xác suất sống không tiến triển bệnh RQ-PCR Real time quantitative - Polymerase chain reaction RT-PCR Reverse transcriptase - Polymerase chain reaction TFR Treatment-free remission Lui bệnh không cần điều trị WBC White blood cell Bạch cầu.

iv DANH MỤC BẢNG Bảng 2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng từng mốc thời gian. Các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán. Phân nhóm các chỉ số tế bào máu và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán57 Bảng 3.

Đặc điểm kháng thuốc. Các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib. Phân nhóm các chỉ số tế bào máu tại thời điểm chẩn đoán kháng imatinib. So sánh tỉ lệ đạt MR4, MR4.

Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến đáp ứng điều trị bước hai ở hai nhóm. Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm tăng liều imatinib. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến CCyR sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến MMR sau 24 tháng ở nhóm tăng liều imatinib.

Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị bước hai ở nhóm điều trị nilotinib. Phân bố theo nhóm các yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sống còn ở hai nhóm. Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị tăng liều imatinib. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến EFS ở nhóm điều trị tăng liều imatinib.

Liên quan giữa các yếu tố và sống còn ở nhóm điều trị nilotinib. Phân bố độc tính liên quan đến imatinib. Phân bố độc tính liên quan đến nilotinib. vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.

Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và thời điểm chẩn đoán kháng thuốc. Lý do đến khám bệnh. Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Phân độ lách to.

Nhiễm sắc thể đồ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Phân nhóm nguy cơ theo Sokal và ELTS. Phân bố lý do tạm ngưng imatinib. Phân bố lý do giảm liều imatinib.

Đáp ứng điều trị với imatinib ban đầu. Đặc điểm lâm sàng khi chẩn đoán đoán kháng imatinib. So sánh tỉ lệ đạt CCyR ở hai nhóm. Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng DTTB hoàn toàn theo thời gian ở hai nhóm.

So sánh tỉ lệ đạt MMR ở hai nhóm. Tỉ lệ cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian ở hai nhóm. Thời gian sống không biến cố của hai nhóm. Thời gian sống không tiến triển bệnh của hai nhóm.

Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm. vii DANH MỤC HÌNH Hình 1. Con đường tín hiệu nội bào của BCR-ABL1. Chuyển vị nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22.

Các điểm gãy của ABL1, BCR và các kiểu bản sao của tổ hợp gen. Vai trò và tác động của BCR-ABL1. Tăng bạch cầu hạt và các tế bào tiền thân trên phết máu ngoại vi của người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Hoạt động của BCR-ABL1 và cơ chế tác dụng của imatinib.

Cơ chế gây kháng thuốc ở người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. viii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu. Diễn biến điều trị của người bệnh BCMDT kháng imatinib trong nghiên cứu.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh lý thuộc nhóm tân sinh tăng sinh tủy. Đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát và trưởng thành bất thường của dòng bạch cầu hạt. Cơ chế chính gây bệnh được xác định là do sự chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22, hình thành nên nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và tổ hợp gen BCR-ABL1. Liệu pháp điều trị tối ưu BCMDT là thuốc nhắm trúng đích, cụ thể là nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase, trong đó imatinib là thuốc thế hệ một và được lựa chọn đầu tay để điều trị người bệnh BCMDT mới chẩn đoán.

Nghiên cứu của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung về thời gian sống còn ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn điều trị imatinib tại bệnh viện TMHH (Truyền máu Huyết học) cho thấy tỉ lệ sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống không biến cố trong thời gian 5 năm lần lượt là 97,45% và 86,44%.1 Năm 2015, tổng kết 10 năm của tác giả Nguyễn Quốc Thành về đánh giá hiệu quả điều trị imatinib trên người bệnh BCMDT giai đoạn mạn cũng ghi nhận tỉ lệ sống còn toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố và tỉ lệ sống không tiến triển bệnh lần lượt là 89,4%, 78,3% và 89,6%.2 Mặc dù kết quả điều trị bằng imatinib khá khả quan, nhưng vẫn còn một tỉ lệ người bệnh xuất hiện đề kháng và không đáp ứng điều trị với imatinib sau một thời gian điều trị. Một số nghiên cứu trên thế giới ghi nhận tỉ lệ kháng imatinib khoảng 20 – 30%.3,4 Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa năm 2010 ghi nhận có khoảng 27% người bệnh xuất hiện đề kháng imatinib tại bệnh viện TMHH.5 Trước đây, khi chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu, người bệnh kháng imatinib có thể được điều trị bằng cách tăng liều imatinib hoặc điều trị các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai. Tuy nhiên, vào năm 2013, tổ chức ELN (European LeukemiaNet) đã khuyến cáo nên điều trị bước hai bằng một thuốc ức chế men tyrosine kinase khác với thuốc mà người bệnh đã kháng. Thực trạng tại bệnh viện TMHH, cho đến nay đa số người bệnh kháng imatinib và không tìm thấy đột biến vùng kinase BCR-ABL1 được điều trị bước hai với tăng liều imatinib vì không có khả năng tiếp cận nilotinib.

2 Năm 2013, tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú đã bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh BCMDT kháng imatinib tại bệnh viện TMHH với ghi nhận người bệnh kháng imatinib có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 kém đáp ứng với liệu pháp tăng liều imatinib hơn so với nhóm không có đột biến.6 Cho đến nay, tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị của việc tăng liều imatinib và nilotinib trên đối tượng người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1. Với mong muốn trả lời câu hỏi “Hiệu quả của điều trị tăng liều imatinib và nilotinib trên nhóm người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại bệnh viện TMHH như thế nào?”, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng Imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại thời điểm kháng thuốc. Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không biến cố, thời gian sống không tiến triển bệnh và thời gian sống còn toàn bộ của người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1.