Biểu hiện PD-L1, lâm sàng, GPB, đáp ứng xạ trị & tiên lượng ung thư hốc miệng

MỤC LỤC Trang LỜI CÁM ƠN .i LỜI CAM ĐOAN.ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT. iii DANH MỤC CÁC BẢNG .vi DANH MỤC CÁC HÌNH. vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ. viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ .ix ĐẶT VẤN ĐỀ.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tổng quan ung thư hốc miệng. PD-L1 trong ung thư hốc miệng. Liên quan giữa PD-L1 với sự kháng xạ trong ung thư hốc miệng.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.

Cỡ mẫu của nghiên cứu. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu. Quy trình nghiên cứu.

Phương pháp phân tích dữ liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng. Biểu hiện PD-L1 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng.

Liên quan giữa đáp ứng xạ, tiên lượng sống còn với lâm sàng, giải phẫu bệnh, biểu hiện PD-L1 trong ung thư hốc miệng. Về đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng. Về biểu hiện PD-L1 và liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư hốc miệng. Về liên quan giữa đáp ứng xạ, tiên lượng sống còn với lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 trong ung thư hốc miệng .93 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.

110 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i LỜI CÁM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn: - Quý người bệnh tham gia nghiên cứu và gia đình - Thầy hướng dẫn TS. Đặng Huy Quốc Thịnh - Cô hướng dẫn PGS. Nguyễn Thị Hồng - Quý Thầy Cô trong Hội đồng các cấp - Ban chủ nhiệm Khoa Răng Hàm Mặt - Phòng Sau đại học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Ban Sau đại học Khoa Răng Hàm Mặt - Ban Giám đốc Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Khoa Xạ 3, Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Phòng Hành chính tổng hợp Bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Mô phôi-Giải phẫu bệnh Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Bệnh học miệng Khoa Răng Hàm Mặt Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Bộ môn Nha Khoa trẻ em Khoa Răng Hàm Mặt Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh - Quý Thầy Cô, đồng nghiệp, đồng môn, nhân viên Khoa Răng Hàm Mặt - Gia đình, bạn bè. Đã giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành Công trình nghiên cứu và Luận án này.

Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Tác giả (Ký tên và ghi rõ họ tên) ii LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Trương Hải Ninh, là Nghiên cứu sinh ngành Răng-Hàm-Mặt, khóa 2017 – 2020, xin cam đoan: (1) Luận án là do chính bản thân tôi thực hiện, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Đặng Huy Quốc Thịnh, PGS. Nguyễn Thị Hồng; (2) Các tài liệu tham khảo được tôi xem xét, chọn lọc kỹ lưỡng, trích dẫn và liệt kê tài liệu tham khảo đầy đủ; (3) Kết quả trình bày trong luận án được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên cứu của bản thân tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng cho bất cứ đề tài cùng cấp nào khác. Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2024 Người hướng dẫn Tác giả thực hiện TS.

Đặng Huy Quốc Thịnh Trương Hải Ninh PGS. Nguyễn Thị Hồng iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AJCC American Joint Committee on Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Cancer BED Biological Effective Dose Liều hiệu quả sinh học CAF Cancer-Associated Fibroblast Nguyên bào sợi liên quan ung thư cN Clinical Nodal Metastasis Di căn hạch lâm sàng CPS Combined Positive Score Điểm dương tính kết hợp cs Cộng sự CTLA-4 Cytotoxic T Lymphocyte Kháng nguyên lympho bào T-4 Antigen-4 DAB 3, 3'-diaminobenzidine DC Dendritic cell Tế bào đuôi gai DOI Depth of Invasion Độ sâu xâm lấn EGFR Epidermal growth factor receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ECM Extracellular Matrix Chất nền ngoại bào EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EMT Epithelial-Mesenchymal Chuyển đổi biểu mô - trung Transition mô ENE Extranodal Extension Xâm lấn vỏ bao GPB Pathology Giải phẫu bệnh FDA U. Food and Drug Cơ quan Dược phẩm và Thực Administration phẩm Hoa Kỳ FNA Fine Needle Aspiration Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ HE Hematoxylin-Eosin stain Nhuộm HE HR Hazard Ratio Tỉ số nguy cơ HPV Human papillomavirus Virút bướu nhú người HIF-1α Hypoxia-inducible factor-1α Yếu tố cảm ứng thiếu oxy 1α IARC International Agency for Research Cơ quan Nghiên cứu Ung thư on Cancer Quốc tế ICI Immune Checkpoint Inhibitor Thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch ICD Immunogenic Cell Death Chết tế bào do miễn dịch IMRT Intensity Modulated Radiation Xạ trị điều biến liều Therapy iv ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule 1 Phân tử kết dính liên bào 1 INFγ Interferon gamma KTC Confidence Interval Khoảng tin cậy MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp ảnh cộng hưởng từ MHC Major Histocompatibility Phức hợp phù hợp mô chính Complex mAb Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng NCCN National Comprehensive Cancer Mạng lưới Ung thư Quốc gia Network Hoa Kỳ OS Overall Survival Sống còn toàn bộ pN Pathological Nodal Metastasis Di căn hạch giải phẫu bệnh PD-1 Programmed cell Death-1 Chết tế bào theo chương trình 1 PD-L1 Programmed Cell Death Ligand-1 Phối tử của PD-1 PET-CT Positron Emission Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron and Computed Tomography PFS Progression-Free Survival Sống còn không tiến triển PORT Postoperative Radiation Therapy Xạ hậu phẫu ROS Reactive Oxygen Species Gốc oxy phản ứng RR Risk Ratio Tỉ số nguy cơ TCR T cell receptor Thụ thể tế bào T TBS Tris-HCl Buffered Saline Dung dịch đệm Tris-HCl TNM Primary Tumor, Nodal Metastasis, Bướu nguyên phát, di căn hạch, Distant Metastasis di căn xa cTNM Clinical TNM TNM lâm sàng pTNM Pathological TNM TNM giải phẫu bệnh TIL Tumor-infiltrating lymphocyte Tế bào lympho xâm nhập bướu TKI Small Molecule Tyrosine kinase Chất ức chế phân tử nhỏ Inhibitor tyrosine kynase TME Tumor Microenvironment Vi môi trường bướu TORS Transoral Robotic Surgery Phẫu thuật robot qua đường miệng TP. HCM Thành phố Hồ Chí Minh TPS Tumor Positive Score Điểm dương tính bướu UICC Union for International Cancer Hiệp hội Phòng chống Ung thư Control Quốc tế UTHM Oral cancer Ung thư hốc miệng WHO World Health Organisation Tổ chức Y tế Thế giới WPOI Worst Pattern of Invasion Kiểu xâm lấn xấu nhất v BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Tiếng Anh Tiếng Việt Apoptosis Chết tế bào theo chương trình Biomarker Dấu ấn sinh học Cancer stem cell Tế bào gốc ung thư Chemoradiotherapy Hóa - xạ trị Epigenetic Ngoại di truyền Head and Neck Cancer Ung thư đầu cổ Histological grade of malignancy Grad/ Độ ác tính mô học Tumor-host interaction Tương quan mô chủ-bướu Hyperbaric oxygen therapy Điều trị oxy cao áp Hypoxia Thiếu oxy Immunohistochemistry Hóa mô miễn dịch Immune checkpoint inhibitor therapy Liệu pháp ức chế chốt kiểm miễn dịch Immunotherapy Liệu pháp miễn dịch Occult nodal metastasis Di căn hạch âm thầm Oral squamous cell carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng Oral cancer Ung thư hốc miệng Radioresistance Kháng xạ Radiosensibility Đáp ứng xạ/nhạy tia Radiotherapy Xạ trị Neoadjuvant therapy Điều trị tân bổ trợ Targeted therapy Liệu pháp nhắm trúng đích vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.

Các yếu tố nguy cơ chính của UTHM. Xếp hạng TNM của UTHM theo AJCC lần thứ 7 và 8. Xếp giai đoạn UTHM theo AJCC lần thứ 7 và 8. Tóm tắt các nghiên cứu biểu hiện HMMD PD-L1 trong UTHM.

Danh sách các biến số nghiên cứu. Qui trình nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE). Phân loại độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai theo Anneroth (1987). Phân loại độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai theo WHO (2017)32.

Mức độ biểu hiện protein PD-L1 trong UTHM. Phân bố tuổi, giới và thói quen nguy cơ của người bệnh UTHM (n = 157). Phân bố vị trí và dạng lâm sàng UTHM theo giới (n = 157). Liên quan giữa di căn hạch lâm sàng với lâm sàng UTHM (n = 157).

Liên quan giữa giai đoạn lâm sàng với các đặc điểm lâm sàng (n = 157)52 Bảng 3. Grad mô học UTHM theo phân loại của WHO 2017 và Anneroth (n=157). Liên quan giữa độ mô học với lâm sàng UTHM (n = 157). Liên quan giữa di căn hạch giải phẫu bệnh với lâm sàng UTHM (n = 128).

Phân bố di căn hạch GPB (pN) theo vị trí ung thư (n=128). Phân bố vị trí di căn hạch GPB (pN) trong ung thư lưỡi (n=90). Hồi quy đơn biến, đa biến các yếu tố liên quan di căn hạch GPB (n=128). Liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với lâm sàng UTHM (n = 157).

Liên quan giữa biểu hiện PDL-1 với giai đoạn UTHM (n = 128). Liên quan giữa biểu hiện PDL-1 với grad mô học UTHM (n = 157). Liên quan giữa đáp ứng xạ với lâm sàng UTHM (n = 127). Liên quan giữa đáp ứng xạ với giai đoạn giải phẫu bệnh UTHM (n=109).

Liên quan giữa đáp ứng xạ với độ mô học UTHM (n = 127). Liên quan giữa đáp ứng xạ với biểu hiện PD-L1 (n = 127). Hồi quy đơn biến và đa biến các yếu tố liên quan sự kháng xạ. Hồi quy đơn biến và đa biến các yếu tố lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 với sống còn toàn bộ 5 năm.

Tỉ lệ các độ mô học trong UTHM .85 viii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1. Sơ đồ quá trình hình thành UTHM. Các dạng lâm sàng UTHM. Ung thư lan từ niêm mạc má sang các cấu trúc lân cận.

Nhóm hạch cổ có tần suất di căn cao nhất theo vị trí ung thư nguyên phát. Sinh tổng hợp PD-L1 từ gen đến mRNA. Hai đường liên quan biểu hiện sinh lý của PD-L1. Thoát khỏi miễn dịch qua trung gian PD-L1.

Độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai hốc miệng (HE, x100). Nhuộm PD-L1 bằng máy nhuộm hóa mô miễn dịch tự động. Chứng dương nhuộm PD-L1 trên mô amiđan bình thường. Biểu hiện PD-L1 trong UTHM.

Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 ở lưỡi. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 2 ở lưỡi. Ung thư biểu mô tế bào gai grad 3 ở sàn miệng. Tỉ lệ hạch cổ di căn âm thầm của ung thư lưỡi.

Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (x200). Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (x400). Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 trong ung thư lưỡi (HEx200). Biểu hiện PD-L1 dương tính trong ung thư lưỡi (PD-L1x200).

Ung thư biểu mô tế bào gai grad 1 trong ung thư lưỡi (HEx400) .