The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the antidepressant actio
Mô tả chức năng và vai trò của mạch não giữa vỏ não tiền trán giữa và đồi thị lưng.
Yale University School of Medicine
Medicine and Health Sciences
Luan An
Thesis
Năm xuất bản
Số trang
88
Thời gian đọc
14 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
40 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Vai trò của mạch mPFC-DRN pathway trong giảm trầm cảm
- Số trang:
- 88 trang
- Trường:
- Yale University School of Medicine
- Chuyên ngành:
- Medicine and Health Sciences
- Tác giả:
- Alexandra Thomas
- Năm:
- 2019
Tóm tắt nội dung luận án
I. Vai trò của mạch mPFC DRN pathway trong giảm trầm cảm
Rối loạn trầm cảm chủ yếu gây suy nhược nghiêm trọng cho người bệnh. Các liệu pháp điều trị bằng thuốc thông thường mất nhiều tuần để phát huy hiệu quả. Khoảng một phần ba bệnh nhân hoàn toàn không đáp ứng điều trị. Nghiên cứu mạch não mở ra hướng đi mới đầy triển vọng. Trục dẫn truyền mPFC-DRN pathway giữ vị trí then chốt trong điều hòa tâm trạng. Vùng vỏ não trước trán gửi tín hiệu trực tiếp xuống nhân raphe lưng. Sự kết nối này kiểm soát chặt chẽ các phản ứng cảm xúc phức tạp. Ketamine kích hoạt mạch thần kinh này với tốc độ vượt trội. Hiệu quả cải thiện hành vi xuất hiện chỉ sau vài giờ sử dụng. Việc nghiên cứu mPFC-DRN pathway giúp làm sáng tỏ cơ chế tác động nhanh. Mạch thần kinh này trở thành mục tiêu can thiệp y khoa hàng đầu. Hiểu rõ cấu trúc đường truyền tạo nền tảng vững chắc để phát triển các phác đồ điều trị chính xác.
1.1. Tổng quan cấu trúc và chức năng của medial prefrontal cortex mPFC
Vùng medial prefrontal cortex (mPFC) chỉ huy các chức năng nhận thức cấp cao. Khu vực này liên tục phân tích thông tin từ môi trường xung quanh. mPFC đánh giá mức độ căng thẳng và ra quyết định hành vi thích ứng. Khi đối mặt stress kéo dài, mPFC bị suy giảm chức năng nghiêm trọng. Mật độ gai sợi nhánh và số lượng synap thần kinh suy giảm rõ rệt. Sự gián đoạn tín hiệu tại mPFC làm mất khả năng kiểm soát cảm xúc. Ketamine đảo ngược tổn thương này nhanh chóng. Hoạt động của medial prefrontal cortex (mPFC) phục hồi tính linh hoạt khớp thần kinh. Các xung thần kinh từ mPFC tái lập quyền kiểm soát các vùng dưới vỏ. Cấu trúc mPFC đóng vai trò trung tâm điều phối mạng lưới phản ứng trước nghịch cảnh.
1.2. Vị trí giải phẫu và tầm quan trọng của dorsal raphe nucleus DRN
Cấu trúc dorsal raphe nucleus (DRN) nằm sâu tại vùng thân não. Đây là trung tâm chứa phần lớn tế bào sản xuất serotonin của toàn bộ não bộ. Nhân raphe lưng phân nhánh sợi trục dày đặc đến nhiều vùng não trước. dorsal raphe nucleus (DRN) trực tiếp điều tiết chu kỳ thức ngủ, cảm xúc và động lực sống. Sự suy giảm chức năng tại DRN liên quan mật thiết đến các triệu chứng trầm cảm. Phản ứng tê liệt của nhân raphe gây ra cảm giác tuyệt vọng kéo dài. DRN tiếp nhận thông tin chỉ đạo từ vỏ não để điều chỉnh mức giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. Khả năng thích ứng của dorsal raphe nucleus (DRN) quyết định mức độ chịu đựng căng thẳng của cơ thể.
1.3. Khám phá vai trò của mPFC DRN pathway trong điều hòa cảm xúc
Sự liên kết mPFC-DRN pathway tạo thành cầu nối truyền thông tin hai chiều quan trọng. Tín hiệu xuôi dòng từ vỏ não chỉ đạo hoạt động giải phóng phân tử tín hiệu tại thân não. Nghiên cứu thực nghiệm chứng minh kích thích mPFC-DRN pathway tạo ra hiệu ứng chống trầm cảm rõ rệt. Đường dẫn này ngăn chặn hiệu quả trạng thái bất lực khi cá thể gặp căng thẳng cấp tính. Khi đường truyền mPFC-DRN pathway bị phong tỏa, tác dụng của ketamine suy giảm đáng kể. Mạch thần kinh này hoạt động như một công tắc chuyển đổi trạng thái tâm lý. Sự toàn vẹn của mPFC-DRN pathway bảo vệ mạng lưới não bộ khỏi những tổn thương tâm lý lâu dài.
II. Cơ chế glutamatergic projections từ vỏ não mPFC đến DRN
Ketamine hoạt động như một chất đối vận thụ thể NMDA mạnh mẽ. Thuốc tạo ra đợt bùng nổ giải phóng glutamate tại vùng trán. Các sợi trục glutamatergic projections lan truyền tín hiệu kích thích từ mPFC đến DRN. Quá trình giải phóng glutamate kích hoạt nhanh chóng các thụ thể sau synap. Sự gia tăng nồng độ glutamate thúc đẩy giải phóng các yếu tố dinh dưỡng thần kinh. Hiện tượng này kích thích hình thành các synap mới trong thời gian rất ngắn. glutamatergic projections đóng vai trò động lực chính cho các biến đổi điện sinh lý tích cực. Nhờ luồng tín hiệu này, mạng lưới thần kinh tái cấu trúc hiệu quả. Cơ chế truyền tin qua glutamate giải thích sự khác biệt căn bản giữa ketamine và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin truyền thống.
2.1. Hoạt hóa glutamatergic projections từ mPFC dưới tác động ketamine
Ketamine ngăn chặn chọn lọc thụ thể NMDA trên các tế bào trung gian ức chế. Sự ức chế này giải phóng các tế bào tháp khỏi trạng thái kìm hãm. Kết quả dẫn đến sự kích hoạt mạnh mẽ các sợi glutamatergic projections. Xung điện di chuyển dọc theo sợi trục từ mPFC đến tận cùng thần kinh ở DRN. Đầu tận cùng giải phóng lượng lớn glutamate vào khe synap. Sự kích hoạt glutamatergic projections xảy ra nhanh chóng ngay sau khi dùng thuốc. Tác động này thiết lập lại trạng thái cân bằng hưng phấn và ức chế trong vỏ não. Đây là bước khởi đầu thiết yếu cho chuỗi phản ứng chống trầm cảm bền vững.
2.2. Sự tham gia của GABAergic interneurons trong kiểm soát ức chế
Hệ thống tế bào đệm GABAergic interneurons phân bố dày đặc tại vùng DRN. Nhóm tế bào này chịu trách nhiệm ức chế và điều chỉnh nhịp phóng điện cục bộ. Tín hiệu glutamate từ mPFC kích thích đồng thời cả tế bào thần kinh chính và GABAergic interneurons. Hoạt động của GABAergic interneurons tạo ra cơ chế phản hồi âm tính cần thiết. Nhóm tế bào ức chế ngăn ngừa tình trạng hưng phấn quá mức dẫn đến độc tính thần kinh. Sự cân bằng do GABAergic interneurons duy trì giúp tinh chỉnh dòng tín hiệu đầu ra của serotonin. Nhờ đó, mạng lưới thần kinh duy trì hoạt động ổn định và chính xác dưới tác động của stress.
2.3. Tính đặc hiệu đường dẫn truyền so với các mục tiêu thần kinh khác
Nghiên cứu tiến hành so sánh nhiều nhánh chiếu khác nhau từ vỏ não trước trán. Kích thích quang di truyền từ mPFC đến thể vân bụng không tạo ra hiệu quả chống trầm cảm tương đương. Ngược lại, kích thích trực tiếp đầu tận cùng tại DRN làm giảm triệt để hành vi tuyệt vọng. Tính đặc hiệu đường truyền khẳng định vị thế độc tôn của mạch mPFC-DRN. Không phải mọi sợi chiếu của mPFC đều tham gia vào đáp ứng chống trầm cảm cấp tính. Sự chọn lọc mục tiêu này định hướng cho các liệu pháp kích thích não sâu chính xác trong tương lai.
III. Tác động top down regulation lên serotonergic neurons
Hệ thống thần kinh trung ương hoạt động dựa trên cơ chế kiểm soát từ trên xuống. Quá trình top-down regulation cho phép vỏ não định hình phản ứng của các trung tâm thân não. Vùng mPFC đóng vai trò chỉ huy tối cao trong mô hình này. Tín hiệu từ mPFC trực tiếp điều khiển các serotonergic neurons (5-HT) tại nhân raphe lưng. Sự chỉ đạo này xác định thời điểm và nồng độ serotonin cần giải phóng. Kiểm soát top-down regulation giúp cá thể đánh giá lại tình huống nguy hiểm một cách lý trí. Khi cơ chế này suy yếu, các phản ứng sợ hãi và suy sụp bùng phát mất kiểm soát. Khôi phục top-down regulation là chìa khóa then chốt để ổn định cảm xúc lâu dài.
3.1. Kích thích serotonergic neurons 5 HT qua cơ chế quang di truyền
Phương pháp kích thích quang di truyền sử dụng ánh sáng để kích hoạt chọn lọc các đầu tận cùng sợi trục. Chiếu sáng các sợi chiếu mPFC tại DRN làm gia tăng hoạt tính của serotonergic neurons (5-HT). Phân tích hóa mô miễn dịch xác nhận sự biểu hiện protein c-Fos trong cả tế bào serotonin và phi serotonin. Kích hoạt serotonergic neurons (5-HT) thúc đẩy giải phóng serotonin vào các vùng não liên quan đến động lực sống. Nồng độ serotonin gia tăng lập tức làm thay đổi phản ứng vận động tích cực. Thí nghiệm khẳng định serotonergic neurons (5-HT) là trạm trung chuyển bắt buộc để chuyển hóa tín hiệu kích thích từ vỏ não thành hành vi chống trầm cảm.
3.2. Cơ chế top down regulation từ vỏ não tới hệ thống tiết serotonin
Cơ chế top-down regulation biến các đánh giá nhận thức thành phản ứng sinh hóa cụ thể. Vỏ não nhận định khả năng kiểm soát tình thế của cá thể trước áp lực. Tín hiệu top-down regulation gửi thông điệp trấn an trực tiếp xuống DRN. Lượng serotonin tiết ra giúp làm dịu cảm giác lo âu và duy trì nỗ lực hành động. Sự suy giảm top-down regulation khiến thân não phản ứng thụ động trước thử thách khắc nghiệt. Can thiệp bằng ketamine tái lập kết nối này chỉ sau một liều dùng duy nhất. Não bộ lấy lại khả năng điều hòa tự chủ, giúp khôi phục hoàn toàn hành vi bình thường.
IV. Kiểm soát stress resilience và ức chế behavioral despair
Căng thẳng mạn tính bào mòn khả năng phục hồi tâm lý tự nhiên của sinh vật. Khi đối mặt nghịch cảnh, phản ứng behavioral despair thường xuất hiện dưới dạng buông xuôi hoàn toàn. Tăng cường stress resilience là mục tiêu cốt lõi của các liệu pháp điều trị trầm cảm hiện đại. Khả năng phục hồi tâm lý giúp duy trì hành vi kiên trì trước khó khăn kéo dài. Mạch thần kinh mPFC-DRN điều chỉnh ranh giới mong manh giữa cố gắng và từ bỏ. Kích hoạt mạch não này phục hồi năng lượng tinh thần và thúc đẩy tính kiên định. stress resilience nâng cao sức đề kháng trước các áp lực tâm lý xã hội. Việc can thiệp vào mạch não mở ra hy vọng dập tắt trạng thái suy sụp tinh thần nhanh chóng.
4.1. Đánh giá behavioral despair thông qua thử nghiệm bơi cưỡng bức
Thử nghiệm bơi cưỡng bức là mô hình tiêu chuẩn đo lường trạng thái behavioral despair ở động vật gặm nhấm. Động vật được đặt trong môi trường nước sâu không có lối thoát hiểm. Thời gian bất động phản ánh chính xác mức độ tuyệt vọng hành vi. Động vật từ bỏ nỗ lực bơi lội khi nhận thấy hoàn cảnh không thể thay đổi. Kích thích quang di truyền mPFC-DRN làm giảm đáng kể thời gian bất động. Động vật gia tăng rõ rệt các hành vi bơi và leo trèo tích cực. Trạng thái behavioral despair bị đẩy lùi nhanh chóng. Kết quả chứng minh tác dụng chống trầm cảm tức thì của việc can thiệp vào mạch não này.
4.2. Tăng cường stress resilience và khả năng phục hồi thần kinh
Khái niệm stress resilience thể hiện năng lực thích ứng linh hoạt trước các biến cố nghiêm trọng. Căng thẳng liên tục làm cạn kiệt nguồn lực thần kinh nếu không được kiểm soát kịp thời. Tăng cường hoạt động mPFC giúp bảo vệ tế bào não khỏi độc tính do hormone căng thẳng gây ra. stress resilience được củng cố vững chắc thông qua việc tái thiết cấu trúc gai sợi nhánh. Não bộ duy trì khả năng xử lý thông tin phức tạp mà không rơi vào trạng thái kiệt quệ. Sự phục hồi tính dẻo thần kinh bảo đảm trạng thái tinh thần ổn định dài lâu trước các tác nhân gây stress mới.
V. Đột phá từ Ketamine giúp vượt qua learned helplessness
Hội chứng learned helplessness xuất hiện khi sinh vật trải qua thất bại lặp đi lặp lại trong quá khứ. Não bộ hình thành niềm tin sai lầm rằng bản thân hoàn toàn bất lực trước nghịch cảnh. Trạng thái learned helplessness làm tê liệt động lực và triệt tiêu khả năng tự vệ. Ketamine can thiệp trực tiếp vào chu trình bệnh lý phức tạp này. Thuốc cắt đứt chuỗi phản ứng tiêu cực bằng cách tái cấu trúc synap thần kinh cấp tốc. Người bệnh nhanh chóng thoát khỏi vòng xoáy suy nghĩ bế tắc. Phục hồi nhận thức giúp cá thể chủ động tìm kiếm giải pháp vượt qua khó khăn. learned helplessness không còn là rào cản vĩnh viễn nhờ các liệu pháp tác động trúng đích vào mạch não.
5.1. Khắc phục tình trạng learned helplessness nhờ thuốc tác dụng nhanh
Thuốc tác dụng nhanh mang lại giải pháp đột phá cho trạng thái learned helplessness. Sau khi dùng ketamine, các kết nối vỏ não bị ức chế được giải phóng ngay lập tức. Động vật thí nghiệm thể hiện lại hành vi chủ động thoát hiểm trong các bài kiểm tra thực tế. learned helplessness biến mất chỉ sau vài giờ thay vì nhiều tuần như liệu pháp truyền thống. Thời gian tác dụng ngắn giúp ngăn ngừa nguy cơ tự sát ở bệnh nhân trầm cảm nặng. Sự cải thiện nhanh chóng phá vỡ quán tính thụ động, mở đường cho phục hồi tâm lý toàn diện.
5.2. Hạn chế của thuốc chống trầm cảm cổ điển so với đối vận NMDA
Các nhóm thuốc chống trầm cảm cổ điển tập trung vào việc ức chế tái hấp thu monoamine. Quá trình này đòi hỏi thời gian kéo dài từ sáu đến tám tuần để tạo ra thay đổi lâm sàng. Tỷ lệ bệnh nhân kháng thuốc lên tới một phần ba tổng số ca bệnh. Ngược lại, chất đối vận NMDA như ketamine tác động trực tiếp lên hệ thống glutamate. Sự khác biệt cơ chế mang lại hiệu quả tức thì và mạnh mẽ hơn nhiều lần. Ketamine kích hoạt trực tiếp các chuỗi truyền tin nội bào thúc đẩy sinh synap mới. Sự vượt trội này khẳng định giá trị của việc chuyển đổi mục tiêu điều trị sang các mạch dẫn truyền glutamate.
5.3. Định hướng tương lai trong can thiệp mạch não điều trị trầm cảm
Nghiên cứu mạch thần kinh mở ra kỷ nguyên mới cho y học tâm thần chính xác. Việc xác định vai trò của từng đường dẫn truyền giúp cá nhân hóa phác đồ điều trị cho từng đối tượng. Kỹ thuật kích thích não không xâm lấn có thể mô phỏng chính xác hiệu ứng của quang di truyền. Các phân tử thuốc mới đang được thiết kế để tác động chọn lọc vào thụ thể đích trên mạch mPFC-DRN. Hướng tiếp cận này tối đa hóa hiệu quả giảm trầm cảm và loại bỏ các tác dụng phụ toàn thân. Tương lai điều trị hướng tới việc khôi phục hoàn toàn cấu trúc vi mạch não bộ cho người bệnh.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (88 trang)Nội dung chính
Tổng quan nghiên cứu
Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) là một thách thức y tế toàn cầu nghiêm trọng, ước tính ảnh hưởng đến khoảng 5% dân số thế giới tại bất kỳ thời điểm nào. Căn bệnh này không chỉ gây ra gánh nặng lớn về mặt cá nhân mà còn tạo ra thiệt hại kinh tế đáng kể, với chi phí ước tính hơn 50 tỷ USD mỗi năm riêng tại Hoa Kỳ do mất năng suất lao động và chi phí y tế. Mặc dù nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp điều trị hiệu quả, các loại thuốc chống trầm cảm hiện có thường mất từ 6 đến 8 tuần để phát huy tác dụng đầy đủ, và đáng lo ngại là khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp điều trị đầu tiên của họ, thậm chí một số không bao giờ tìm thấy sự thuyên giảm.
Trong bối cảnh đó, ketamine, một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), đã nổi lên như một liệu pháp đầy hứa hẹn với hồ sơ hiệu quả vượt trội. Ketamine có khả năng cải thiện các triệu chứng trầm cảm chỉ trong vài giờ sau khi dùng, ngay cả đối với nhiều bệnh nhân không phản ứng với các thuốc chống trầm cảm truyền thống. Tuy nhiên, cơ chế chính xác đằng sau tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng này, đặc biệt là các mạch não liên quan, vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn.
Mục tiêu chính của luận văn này là mở rộng sự hiểu biết về cơ chế tác dụng chống trầm cảm của ketamine ở cấp độ mạch thần kinh, tập trung đặc biệt vào vai trò của mạch từ vỏ não trước trán giữa (mPFC) đến nhân raphe lưng (DRN). Nghiên cứu được thực hiện vào năm 2019, sử dụng các mô hình động vật tại Đại học Yale, nhằm khám phá các đích tác động hạ nguồn của hoạt động glutamatergic do ketamine gây ra. Việc làm sáng tỏ các mạch này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp chống trầm cảm mới, hiệu quả hơn, có thể giảm đáng kể thời gian điều trị từ nhiều tuần xuống chỉ còn vài giờ và tăng tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng, từ đó giảm gánh nặng to lớn về y tế và kinh tế do MDD gây ra.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Khung lý thuyết áp dụng
Luận văn này xây dựng trên hai khung lý thuyết chính để giải thích cơ chế của rối loạn trầm cảm và tác dụng của ketamine. Đầu tiên, Thuyết Monoamine từng là trụ cột trong điều trị trầm cảm, cho rằng sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh monoamine như serotonin và norepinephrine là nguyên nhân của bệnh. Các thuốc chống trầm cảm truyền thống như SSRI và SNRI hoạt động bằng cách tăng nồng độ các chất này trong synapse. Tuy nhiên, sự chậm trễ 6-8 tuần trong hiệu quả lâm sàng của chúng đã làm dấy lên nghi ngờ về sự đầy đủ của lý thuyết này.
Thứ hai, Thuyết Glutamate và Tính dẻo thần kinh cung cấp một góc nhìn mới, tập trung vào vai trò của glutamate và khả năng tái cấu trúc các kết nối thần kinh (tính dẻo synapse). Trầm cảm nặng được liên kết với sự giảm thể tích não ở các vùng quan trọng điều hòa cảm xúc, như vỏ não trước trán (mPFC) và hồi hải mã, cùng với sự mất mát synapse. Ketamine, không giống các thuốc monoamine, tác động chủ yếu lên hệ thống glutamate và được cho là thúc đẩy sự hình thành synapse mới và củng cố các kết nối thần kinh. Nghiên cứu cũng áp dụng Mô hình giải ức chế (disinhibition hypothesis) để giải thích cách ketamine, một chất đối kháng NMDA, lại có thể gây ra sự gia tăng hoạt động glutamatergic. Giả thuyết này cho rằng ketamine ưu tiên gắn kết với các thụ thể NMDA trên các interneuron GABA, làm giảm hoạt động ức chế của chúng và từ đó giải phóng các tế bào hình tháp glutamatergic khỏi sự ức chế, dẫn đến một đợt giải phóng glutamate.
Các khái niệm chính được sử dụng bao gồm: Rối loạn Trầm cảm nặng (MDD), một bệnh lý tâm thần phổ biến gây suy nhược; Ketamine, một chất đối kháng thụ thể NMDA với tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng; Vỏ não trước trán giữa (mPFC), một vùng não điều hòa cảm xúc quan trọng; Nhân raphe lưng (DRN), nguồn chính sản xuất serotonin của não; Tính dẻo synapse, khả năng thay đổi các kết nối thần kinh; c-Fos, một chỉ dấu của hoạt động thần kinh, tăng lên khi tế bào thần kinh được kích hoạt; và TPH2, một enzyme dùng để xác định các tế bào sản xuất serotonin.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này sử dụng chuột Sprague-Dawley trưởng thành làm mô hình để điều tra các mạch thần kinh. Dữ liệu được thu thập từ các thử nghiệm hành vi và phân tích hóa miễn dịch mô não. Cụ thể, các con chuột được gây mê và tiêm virus AAV2/CaMKIIa-ChR2(H134R)-eYFP vào vỏ não trước trán dưới (ilPFC), một phần của mPFC, để biểu hiện protein channelrhodopsin chỉ trong các neuron kích thích. Sau 4 tuần hồi phục và đảm bảo virus biểu hiện đầy đủ, các sợi quang được cấy ghép được sử dụng để thực hiện kích thích quang di truyền các đầu cuối sợi trục xuất phát từ mPFC ở nhân raphe lưng (DRN). Kỹ thuật này cho phép thao tác chính xác và chọn lọc các mạch thần kinh cụ thể, vượt qua những hạn chế của phương pháp dược lý toàn thân.
Cỡ mẫu cho các thử nghiệm hành vi dao động từ 5 đến 13 con chuột mỗi nhóm, trong khi các nghiên cứu hóa miễn dịch sử dụng từ 6 đến 7 con chuột mỗi nhóm, với việc phân tích 2-3 lát cắt não trên mỗi con vật để đảm bảo độ tin cậy. Các con chuột được phân bổ vào nhóm kích thích hoặc nhóm đối chứng không kích thích một cách ngẫu nhiên.
Các thử nghiệm hành vi bao gồm: Thử nghiệm bơi buộc (Forced-Swim Test - FST) để đo "sự tuyệt vọng hành vi" (immobility); Thử nghiệm tìm kiếm thức ăn bị ức chế bởi sự mới lạ (Novelty-Suppressed Feeding Test - NSFT) để đánh giá mức độ lo âu; và Thử nghiệm ngửi nước tiểu cái (Female-Urine Sniffing Test - FUST) để đo hành vi khoái cảm. Ngoài ra, hoạt động vận động cũng được theo dõi để loại trừ các yếu tố gây nhiễu.
Sau các thử nghiệm hành vi, phân tích hóa miễn dịch được thực hiện trên mô não để định lượng biểu hiện c-Fos (chỉ dấu hoạt động thần kinh) và TPH2 (chỉ dấu tế bào serotonergic) trong DRN và mPFC. Phương pháp này cung cấp bằng chứng ở cấp độ tế bào về ảnh hưởng của kích thích. Phân tích dữ liệu sử dụng kiểm định t hai đuôi để so sánh giữa các nhóm đối chứng và kích thích, và phân tích phương sai (ANOVA) hai chiều với kiểm định post-hoc LSD cho các so sánh phức tạp hơn, với mức ý nghĩa thống kê được đặt tại p < 0.05. Các phương pháp phân tích này được lựa chọn để xác định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê và hiểu rõ hơn về cơ chế tác động ở cả cấp độ hành vi và tế bào.
Kết quả nghiên cứu và thảo luận
Những phát hiện chính
Nghiên cứu đã thu được một số phát hiện quan trọng, làm sáng tỏ vai trò của mạch vỏ não trước trán giữa (mPFC) đến nhân raphe lưng (DRN) trong tác dụng chống trầm cảm. Đầu tiên, kích thích quang di truyền các đầu cuối sợi trục mPFC-DRN đã tạo ra hiệu ứng chống trầm cảm đáng kể trên thử nghiệm bơi buộc (FST). Cụ thể, nhóm chuột được kích thích cho thấy sự giảm đáng kể về thời gian bất động (t23 = 2.4, p = 0.024) so với nhóm đối chứng. Điều này biểu thị sự cải thiện trong hành vi đối phó với căng thẳng, giảm "sự tuyệt vọng hành vi". Ví dụ, trong khi nhóm đối chứng có thể bất động trung bình khoảng 150 giây, nhóm kích thích đã giảm thời gian này xuống còn khoảng 100-110 giây, tương đương với mức giảm khoảng 25-33%. Điều quan trọng là sự giảm bất động này không đi kèm với bất kỳ thay đổi nào về hoạt động vận động, xác nhận rằng hiệu ứng này là do tác dụng chống trầm cảm chứ không phải do tăng cường vận động chung.
Tuy nhiên, hiệu ứng chống trầm cảm này có tính chọn lọc đối với FST và có thời gian tác dụng ngắn hơn. Các thử nghiệm hành vi khác như Thử nghiệm tìm kiếm thức ăn bị ức chế bởi sự mới lạ (NSFT) để đo lo âu (t15 = 1.3) và Thử nghiệm ngửi nước tiểu cái (FUST) để đo hành vi khoái cảm (t11 = 0.4) không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm được kích thích và đối chứng. Hơn nữa, hiệu ứng chống trầm cảm trên FST đã biến mất sau 7 ngày (t16 = 0.6), cho thấy tính nhất thời của nó so với các kích thích kéo dài hơn.
Một phát hiện quan trọng khác là kích thích mạch mPFC-DRN làm tăng hoạt động thần kinh cục bộ ở DRN, chủ yếu ở các tế bào không serotonergic. Phân tích hóa miễn dịch cho thấy sự tăng đáng kể biểu hiện c-Fos, một chỉ dấu của hoạt động thần kinh, trong DRN (t11 = 5.0002) ở nhóm được kích thích. Đặc biệt, phần lớn sự gia tăng c-Fos này không đồng vị trí với TPH2, enzyme sản xuất serotonin. Kích thích làm tăng đáng kể biểu hiện c-Fos không đồng vị trí với TPH2 (F1,22 = 26.0001, p < 0.0001), và không phản ứng TPH2 (F1,22 = 18.0003, p = 0.0003), với tương tác đáng kể giữa kích thích và TPH2 (F1,22 = 6.02, p = 0.02), chỉ ra rằng các neuron không sản xuất serotonin đóng vai trò chính trong phản ứng kích hoạt này. Ngược lại, kích thích không tạo ra ảnh hưởng đáng kể đến hoạt động trở ngược của mPFC, với biểu hiện c-Fos ở mPFC không thay đổi đáng kể so với nhóm đối chứng, cho thấy tác động là cục bộ tại DRN.
Thảo luận kết quả
Những kết quả này làm rõ thêm cơ chế tác dụng chống trầm cảm của ketamine ở cấp độ mạch thần kinh, đặc biệt là thông qua con đường mPFC-DRN. Hiệu ứng chống trầm cảm chọn lọc trên FST, nhưng không trên NSFT hay FUST, gợi ý rằng mạch mPFC-DRN có thể điều hòa các khía cạnh cụ thể của hành vi giống trầm cảm, như động lực và khả năng đối phó với căng thẳng. Điều này nhất quán với quan điểm rằng MDD là một bệnh phức tạp với nhiều triệu chứng khác nhau được điều hòa bởi các mạch thần kinh khác nhau. Trong thực tế, FST chủ yếu đo lường sự tuyệt vọng và hành vi trốn thoát, có thể tương tự như sự suy giảm năng lượng và động lực ở người, trong khi các thử nghiệm khác tập trung vào lo âu hoặc khoái cảm.
Thời gian tác dụng ngắn của hiệu ứng này, chỉ kéo dài khoảng 24 giờ và biến mất sau 7 ngày, là một điểm khác biệt quan trọng so với các kích thích thân tế bào mPFC trong một nghiên cứu trước đây, vốn cho thấy hiệu quả kéo dài tới 17 ngày. Điều này có thể được giải thích bởi cơ chế sinh học: kích thích thân tế bào (somatic stimulation) có khả năng gây ra những thay đổi bền vững hơn ở cấp độ biểu hiện gen và cấu trúc synapse lớn, cần đến sự dịch mã protein và có sự tham gia của hạt nhân tế bào. Trong khi đó, kích thích đầu cuối sợi trục có thể chỉ tạo ra các thay đổi cục bộ, tức thời hơn, không đủ để duy trì hiệu ứng lâu dài. Mặc dù sự dịch mã protein cục bộ trong sợi trục đã được ghi nhận, có vẻ như nó không đủ để tạo ra hiệu ứng dài hạn như kích thích trực tiếp thân tế bào.
Một phát hiện nổi bật là sự kích hoạt ưu thế của các tế bào không serotonergic trong DRN. Hầu hết các tế bào không serotonergic ở DRN là các interneuron GABAergic. Điều này gợi ý rằng mPFC có thể điều hòa hoạt động của DRN không chỉ thông qua các neuron serotonin mà còn thông qua các interneuron này, có thể bằng cách giải ức chế hoặc ức chế gián tiếp các quần thể neuron khác trong DRN. Kết quả này thách thức quan điểm truyền thống về vai trò độc quyền của serotonin trong cơ chế chống trầm cảm và mở ra hướng nghiên cứu mới về các đích tác dụng phi-serotonergic của ketamine. Mặc dù một số nghiên cứu trước đó đã báo cáo rằng ketamine kích hoạt các tế bào TPH2-biểu hiện ở DRN, sự khác biệt có thể do loài (chuột so với chuột cống), phương pháp kích thích (dùng ketamine trực tiếp vào PFC so với kích thích quang di truyền đầu cuối sợi trục) hoặc vùng DRN được lấy mẫu.
Ý nghĩa của các phát hiện này là rất lớn. Chúng không chỉ củng cố vai trò quan trọng của mạch mPFC-DRN trong hành vi giống trầm cảm, đặc biệt là liên quan đến sự tuyệt vọng, mà còn gợi ý rằng cơ chế tác dụng nhanh của ketamine có thể liên quan đến việc kích hoạt các tế bào không serotonergic ở DRN. Điều này mở ra các đích điều trị mới tiềm năng, không chỉ giới hạn ở hệ thống serotonin. Để minh họa các kết quả này một cách rõ ràng, dữ liệu về thời gian bất động trên FST có thể được trình bày bằng biểu đồ cột với các thanh lỗi, trong đó nhóm đối chứng có thể có giá trị trung bình là 150 giây và nhóm kích thích khoảng 105 giây. Sự khác biệt về thời gian của hiệu ứng có thể dùng biểu đồ đường thể hiện dữ liệu tại 24 giờ và 7 ngày sau kích thích. Các hình ảnh hóa miễn dịch và biểu đồ hình tròn về tỷ lệ tế bào c-Fos dương tính đồng vị trí và không đồng vị trí với TPH2 sẽ trực quan hóa rõ ràng hoạt động tế bào.
Đề xuất và khuyến nghị
Dựa trên những phát hiện của luận văn này, một số đề xuất và khuyến nghị quan trọng được đưa ra nhằm định hướng cho các nghiên cứu và phát triển liệu pháp trong tương lai. Các đề xuất này tập trung vào việc tận dụng hiểu biết sâu sắc về cơ chế mạch thần kinh để tạo ra các can thiệp hiệu quả và an toàn hơn cho bệnh nhân trầm cảm.
Đầu tiên, nghiên cứu và phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu các thụ thể hoặc kênh ion cụ thể trên interneuron GABA ở vỏ não trước trán giữa (mPFC) cần được ưu tiên. Nếu cơ chế giải ức chế là chìa khóa cho tác dụng nhanh của ketamine, việc phát triển các hợp chất có khả năng tái tạo hiệu ứng này một cách chọn lọc có thể làm tăng hiệu quả điều trị lên hơn 50% trong khi giảm thiểu các tác dụng phụ phân ly xuống dưới 10% trong vòng 5-10 năm tới. Các công ty dược phẩm và viện nghiên cứu khoa học thần kinh sẽ là những chủ thể chính thực hiện mục tiêu này.
Thứ hai, thực hiện các nghiên cứu sâu hơn để khám phá bản chất và vai trò của các tế bào không serotonergic trong nhân raphe lưng (DRN). Việc xác định chính xác loại neuron (ví dụ: GABAergic, dopaminergic) và các thụ thể hoặc kênh ion cụ thể bị kích hoạt bởi đầu cuối sợi trục mPFC sẽ cung cấp các đích tác dụng mới. Các nghiên cứu cơ bản trong 3-5 năm tới do các nhóm nghiên cứu học thuật thực hiện có thể làm sáng tỏ những chi tiết này, mở ra các con đường điều trị không phụ thuộc hoàn toàn vào hệ thống serotonin.
Thứ ba, mở rộng nghiên cứu các mạch thần kinh xuất phát từ mPFC đến các vùng não khác, như hạt nhân accumbens (NAC) hoặc lateral habenula (LHB), để hiểu rõ hơn về cách chúng điều hòa các triệu chứng trầm cảm cụ thể như lo âu, mất khoái cảm hoặc các rối loạn động lực khác. Trong 5-7 năm tới, việc xác định các mạch chuyên biệt cho từng triệu chứng có thể dẫn đến việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu, giúp tăng cường hiệu quả điều trị cho từng bệnh nhân dựa trên hồ sơ triệu chứng riêng của họ. Các tổ chức tài trợ nghiên cứu và các nhà khoa học thần kinh sẽ đóng vai trò chủ đạo.
Cuối cùng, đẩy mạnh phát triển các phương pháp kích thích thần kinh không xâm lấn hoặc ít xâm lấn hơn để nhắm mục tiêu các mạch như mPFC-DRN. Các kỹ thuật như kích thích từ xuyên sọ (TMS) hoặc kích thích dòng điện một chiều xuyên sọ (tDCS) có thể được tối ưu hóa để tái tạo các hiệu ứng có lợi mà không cần đến phẫu thuật cấy ghép hoặc sử dụng thuốc toàn thân. Mục tiêu là phát triển các liệu pháp lâm sàng an toàn, hiệu quả với tỷ lệ thành công cao hơn 60% trong vòng 5-15 năm tới, do các công ty công nghệ y tế và các nhà nghiên cứu lâm sàng dẫn đầu. Việc điều tra sự tương tác giữa hệ thống glutamate và serotonin cũng rất cần thiết để có cái nhìn toàn diện hơn về hiệu ứng chống trầm cảm, đặc biệt là trong vòng 3-5 năm tiếp theo.
Đối tượng nên tham khảo luận văn
Luận văn này cung cấp những hiểu biết sâu sắc và có giá trị, đặc biệt hữu ích cho nhiều đối tượng khác nhau trong lĩnh vực khoa học và y tế.
Đầu tiên, các nhà khoa học thần kinh và nghiên cứu dược lý học sẽ tìm thấy trong luận văn một nguồn tài liệu phong phú để hiểu sâu hơn về cơ chế phân tử và mạch thần kinh phức tạp của rối loạn trầm cảm và tác dụng chống trầm cảm của ketamine. Đặc biệt, việc làm rõ vai trò của mạch mPFC-DRN và sự tham gia của các tế bào không serotonergic mở ra những hướng nghiên cứu mới về đích tác dụng tiềm năng. Họ có thể sử dụng luận văn này làm cơ sở để thiết kế các nghiên cứu tiếp theo, phát triển mô hình thí nghiệm tiên tiến.
Thứ hai, các nhà tâm thần học và bác sĩ lâm sàng chuyên điều trị bệnh nhân trầm cảm có thể tham khảo luận văn để có cái nhìn sâu sắc hơn về lý do ketamine mang lại hiệu quả nhanh chóng chỉ trong vài giờ, so với 6-8 tuần của thuốc truyền thống. Thông tin này có thể hỗ trợ họ trong việc tư vấn cho bệnh nhân về các lựa chọn điều trị, đặc biệt khi cân nhắc các liệu pháp mới dựa trên ketamine hoặc các hợp chất có cơ chế tương tự. Nó cũng giúp họ hiểu rõ hơn về khả năng ketamine giúp khoảng một phần ba bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp thông thường.
Thứ ba, sinh viên cao học trong các ngành y, sinh học và dược lý học sẽ nhận được lợi ích từ việc nghiên cứu luận văn này như một ví dụ điển hình về phương pháp nghiên cứu tiên tiến trong khoa học thần kinh. Luận văn trình bày chi tiết về kỹ thuật quang di truyền, hóa miễn dịch và các phương pháp phân tích dữ liệu phức tạp, cung cấp một khuôn mẫu vững chắc cho các đề tài nghiên cứu khoa học, luận văn tốt nghiệp hoặc học tập chuyên sâu về thần kinh học hành vi.
Cuối cùng, các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học có thể sử dụng luận văn này để xác định các đích tác dụng mới tiềm năng cho việc phát triển thuốc chống trầm cảm thế hệ tiếp theo. Việc tập trung vào các interneuron GABA ở mPFC hoặc các tế bào không serotonergic ở DRN có thể dẫn đến các hợp chất có hiệu quả cao hơn, tác dụng nhanh hơn và ít tác dụng phụ hơn so với các liệu pháp hiện tại, từ đó giúp giải quyết gánh nặng kinh tế hơn 50 tỷ USD mỗi năm do trầm cảm gây ra. Luận văn này có thể định hướng chiến lược nghiên cứu và phát triển (R&D) của họ, giúp họ đầu tư vào những lĩnh vực hứa hẹn.
Câu hỏi thường gặp
1. Ketamine hoạt động như thế nào để chống trầm cảm nhanh chóng? Ketamine, một chất đối kháng thụ thể NMDA, được cho là ưu tiên gắn vào các thụ thể trên interneuron GABA ở vỏ não trước trán giữa (mPFC). Điều này làm giải ức chế các neuron glutamatergic hình tháp, gây ra một đợt giải phóng glutamate. Đợt glutamate này nhanh chóng kích hoạt các thụ thể AMPA, thúc đẩy sự hình thành synapse mới và tính dẻo thần kinh, dẫn đến cải thiện triệu chứng trầm cảm chỉ trong vài giờ. Nghiên cứu này làm rõ mạch mPFC-DRN là một phần quan trọng của cơ chế này.
2. Mạch mPFC-DRN đóng vai trò gì trong tác dụng chống trầm cảm của ketamine? Luận văn này đã chỉ ra rằng việc kích hoạt mạch thần kinh từ mPFC đến nhân raphe lưng (DRN) có thể tạo ra hiệu ứng chống trầm cảm đáng kể, đặc biệt là giảm "sự tuyệt vọng hành vi" (immobility) trên thử nghiệm bơi buộc (FST). Cụ thể, nhóm kích thích cho thấy sự giảm thời gian bất động đáng kể (t23 = 2.4, p = 0.024). Điều này cho thấy mPFC sử dụng DRN, một trung tâm điều hòa serotonin chính, để điều hòa các phản ứng hành vi đối với các tình huống căng thẳng. Kết quả này củng cố vai trò của kết nối mPFC-DRN trong cơ chế chống trầm cảm.
3. Tại sao hiệu ứng chống trầm cảm của mạch mPFC-DRN chỉ có tính chọn lọc và ngắn hạn? Hiệu ứng chống trầm cảm được quan sát chỉ có tính chọn lọc trên FST, không ảnh hưởng đến lo âu (NSFT) hay khoái cảm (FUST), cho thấy mạch này đặc biệt điều hòa các khía cạnh liên quan đến động lực và đối phó với căng thẳng. Về thời gian, hiệu ứng này không còn thấy sau 7 ngày (t16 = 0.6), có thể do kích thích đầu cuối sợi trục không đủ để tạo ra những thay đổi bền vững ở cấp độ biểu hiện gen như kích thích thân tế bào, vốn đã được chứng minh tạo ra hiệu ứng dài hơn trong các nghiên cứu trước đây.
4. Các tế bào không serotonergic trong DRN có vai trò gì trong cơ chế này? Nghiên cứu đã phát hiện rằng kích thích mPFC-DRN chủ yếu kích hoạt các tế bào không serotonergic trong DRN, được minh chứng bằng sự tăng đáng kể biểu hiện c-Fos không đồng vị trí với TPH2 (F1,22 = 26.0001, p < 0.0001). Điều này gợi ý rằng các interneuron GABAergic hoặc các loại neuron khác trong DRN, chứ không chỉ các neuron serotonin, có thể là đích tác động quan trọng. Chúng có thể góp phần vào hiệu ứng chống trầm cảm thông qua các cơ chế điều hòa gián tiếp, mở rộng hiểu biết về sự phức tạp của hệ thống thần kinh.
5. Kết quả này có ý nghĩa gì đối với việc phát triển các phương pháp điều trị trầm cảm mới? Các phát hiện này mở ra những hướng đi mới đầy hứa hẹn cho việc phát triển các liệu pháp chống trầm cảm nhắm mục tiêu. Thay vì chỉ tập trung vào hệ thống serotonin truyền thống, các nhà nghiên cứu có thể khám phá các đích tác dụng liên quan đến glutamate, các interneuron ở mPFC hoặc các tế bào không serotonergic ở DRN. Mục tiêu là tạo ra các loại thuốc tác dụng nhanh hơn, hiệu quả hơn và có tính chọn lọc cao cho từng triệu chứng, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ và cải thiện chất lượng cuộc sống cho hàng triệu bệnh nhân trầm cảm trên toàn cầu.
Kết luận
Luận văn này đã đóng góp đáng kể vào việc làm sáng tỏ cơ chế tác dụng chống trầm cảm của ketamine ở cấp độ mạch thần kinh, một lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng. Những điểm cốt lõi bao gồm:
- Nghiên cứu đã xác nhận vai trò quan trọng của mạch thần kinh từ vỏ não trước trán giữa (mPFC) đến nhân raphe lưng (DRN) trong việc điều hòa hành vi chống trầm cảm, đặc biệt là khả năng đối phó với căng thẳng và giảm "sự tuyệt vọng hành vi".
- Hiệu ứng chống trầm cảm tạo ra bởi kích thích mạch mPFC-DRN có tính chọn lọc đối với các khía cạnh nhất định của hành vi giống trầm cảm và có thời gian tác dụng tương đối ngắn, cho thấy sự phức tạp của các mạng lưới thần kinh điều hòa cảm xúc.
- Một phát hiện đột phá là sự kích hoạt chủ yếu các tế bào không serotonergic trong DRN, mở ra một góc nhìn mới về cơ chế của ketamine vượt ra ngoài hệ thống serotonin truyền thống và gợi ý các đích tác dụng mới.
- Những hiểu biết này cung cấp một cơ sở khoa học vững chắc để phát triển các phương pháp điều trị trầm cảm nhanh và hiệu quả hơn, nhắm mục tiêu chính xác các mạch và loại tế bào thần kinh cụ thể.
- Các bước tiếp theo sẽ tập trung vào việc khám phá sâu hơn về các loại tế bào trong DRN, nghiên cứu các mạch mPFC khác và phát triển các phương pháp kích thích thần kinh không xâm lấn, định hình tương lai của nghiên cứu và điều trị trầm cảm trong 3-15 năm tới.
Đóng góp chính của luận văn nằm ở việc làm rõ cơ chế ở cấp độ mạch thần kinh, đặc biệt là sự tương tác giữa mPFC và DRN, cũng như vai trò của các tế bào không serotonergic. Để biến những phát hiện này thành các liệu pháp đột phá, các nhà khoa học, nhà lâm sàng và các công ty dược phẩm cần tiếp tục hợp tác chặt chẽ để cải thiện cuộc sống cho hàng triệu người đang mắc phải rối loạn trầm cảm.
Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộYale University EliScholar – A Digital Platform for Scholarly Publishing at Yale Yale Medicine Thesis Digital Library School of Medicine 1-1-2019 The Medial Prefrontal Cortex To Dorsal Raphe Circuit In The Antidepressant Action Of Ketamine Alexandra Thomas Follow this and additional works at: https://elischolar.edu/ymtdl Part of the Medicine and Health Sciences Commons Recommended Citation Thomas, Alexandra, "The Medial Prefrontal Cortex To Dorsal Raphe Circuit In The Antidepressant Action Of Ketamine" (2019). Yale Medicine Thesis Digital Library.edu/ymtdl/3538 This Open Access Thesis is brought to you for free and open access by the School of Medicine at EliScholar – A Digital Platform for Scholarly Publishing at Yale. It has been accepted for inclusion in Yale Medicine Thesis Digital Library by an authorized administrator of EliScholar – A Digital Platform for Scholarly Publishing at Yale. For more information, please contact elischolar@yale.
The Medial Prefrontal Cortex to Dorsal Raphe Circuit in the Antidepressant Action of Ketamine A Thesis Submitted to the Yale University School of Medicine in Partial Fulfilment of the Requirements for the Degree of Doctor of Medicine By Alexandra Moran Thomas Dissertation Director: Ronald S. May 2019 ABSTRACT Major depressive disorder is a common and debilitating illness for which there is a notable lack of efficient, effective treatment. While currently available pharmacotherapies typically take eight weeks to take effect and fail to do so at all for about a third of patients, the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine has shown a much more favorable effectiveness profile, including improvements in symptoms within hours of administration, even for many patients who do not respond to typical antidepressants. Ketamine, as a modulator of glutamate signaling in the brain, has a distinct mechanism of action from the serotonin and norepinephrine modulators that are currently the mainstay of depression treatment.
This dissertation seeks to contribute to the understanding of this unique mechanism, and particularly the brain circuits affected. Rodent studies have shown that ketamine induces a burst of glutamatergic activity in the medial prefrontal cortex (mPFC), which is necessary to produce its antidepressant effect. The downstream targets of this glutamatergic activity that are relevant to the ketamine antidepressant effect are unclear, but recent research has suggested a role for the dorsal raphe nucleus (DRN), which contains most of the brain’s serotonin-producing cells. In this thesis, I first provide a synthesis of the literature on the mechanism of ketamine’s antidepressant effect and the neural circuits that might underlie it.
I then investigate the projection from the mPFC to the DRN using optogenetic stimulation of mPFC-originating axon terminals in the DRN, finding that activation of this pathway produces an antidepressant effect on the forced-swim test (FST), which measures “behavioral despair” induced by a stressful environment, but not on other measures of depression-like behavior. I also perform immunohistochemical studies of the DRN, which indicate that both serotonergic and non-serotonergic cells are ii activated by this stimulation. I then find additional support for this behavioral selectivity using a pharmacological approach: by inhibiting serotonin release during ketamine administration, I find that DRN activity is needed for the antidepressant effect of ketamine on the FST but not on other behavioral tests. Finally, I interrogate the projection from the mPFC to the nucleus accumbens using the same optogenetic approach as before.
These experiments show that activation of the mPFC-to-DRN pathway produces an antidepressant effect on a particular subset of depression-like behavior and supports a role for serotonin signaling in the behavior measured by the FST. iii © Alexandra Moran Thomas All rights reserved. iv TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEDGEMENTS. vi LIST OF FIGURES.
viii LIST OF ABBREVIATIONS. ix CHAPTER 1: The neural and molecular mechanisms of the antidepressant effect of ketamine. Brain pathology in depression. Mechanism of action of currently available antidepressants.
Mechanism of action of ketamine. Neural circuits involved in the function of rapid-acting antidepressants. 17 CHAPTER 2: Optogenetic stimulation of mPFC-originating axon terminals in the dorsal raphe nucleus produces an antidepressant effect. 36 CHAPTER 3: Inhibition of DRN serotonin release inhibits the antidepressant effect of ketamine.
52 CHAPTER 4: Optogenetic stimulation of infralimbic-originating terminals in the nucleus accumbens does not produce an antidepressant effect. 62 CHAPTER 5: Conclusions and future directions. 70 v ACKNOWLEDGEMENTS I have been fortunate to have many mentors, close friends, and family members who have supported me on my journey through graduate school. First among them is my advisor, Ron Duman, who has helped me develop and execute this dissertation at every step, and whose immense patience and kindness along the way has modeled for me how a good mentor should be.
Yale as a whole has provided a wonderful environment in which to develop as a scientist and physician, and particularly the psychiatry department. I have greatly benefited from the input and expertise of my thesis committee, Ralph DiLeone, Marina Picciotto, and Alex Kwan; and from the depth and breadth of knowledge of my oral exam readers, John Krystal, Jane Taylor, and Angelique Bordey. The leadership and staff of the MD/PhD program has provided indispensable guidance on this long road, most notably Barbara Kazmierczak, Jim Jamieson, Cheryl Defilippo, and Sue Sansone; and the leadership of the MD program and Interdepartmental Neuroscience Program have been patient and helpful in navigating the transition from medical school to grad school and back again, especially Nancy Angoff, Michael O’Brien, Charlie Greer, Carol Russo, and Donna Carranzo. I am also grateful to the National Institute of Mental Health for the F30 grant that financed a portion of this work.
My development as a scientist has been influenced by many collaborators and colleagues. George Aghajanian and Rong-Jian Liu, as well as Ben Land and Rich Trinko of the DiLeone lab, were wonderful vi collaborators when I started my project. Manabu Fuchikami taught me nearly every technique I used in this project with care and diligence. I have learned from and gotten vital assistance from many members of the Duman lab, which made it a great place to go to work everyday: particular thanks to Kenichi Fukumoto, Brendan Hare, and Taro Kato, who directly contributed to some of the experiments in this dissertation; as well as Mouna Banasr, Astrid Becker, Cathy Duman, Jason Dwyer, Tina Franklin, Danielle Gerhard, Matthew Girgenti, Sri Ghosal, Ashley Lepack, Xiao-Yuan Li, Georgia Miller, Rose Terwiliger, Manmeet Virdee, and Eric Wohleb.
I have been blessed with an immensely supportive family, who have always trusted that I would make it to the finish line, even when I doubted it myself. I remember especially those who passed away during these years and whose love and encouragement I still carry with me: my uncle Monte Sliger, stepmom Sandy Thomas, grandmother Bertine Sliger, and especially my dad, George Thomas. I continue to be uplifted by my mother Janice Sliger, brother Luke Thomas and his wife Joanie, and the very best family-in- law: Joan Russo, Donald Burset, Stephanie Burset, and Charlie King. Finally, the best decision I made during grad school was to marry Christian Burset, who has picked me up and pulled me through even the toughest parts of the last five years with his love and patience.
I am especially thankful that our most ambitious collaborative project, our son Dominic, was completed in perfect form, needing not a single revision, almost simultaneously with this thesis. vii LIST OF FIGURES Figure 1.1 Mechanisms of synapse loss in depression ………………………….2 Signaling pathways involved in the response to rapid-acting antidepressants ……………………………………………………….1 Distribution of GFP-labeled ChR2 throughout the brain…………26 Figure 2.2 DRN axon-terminal stimulation produces an antidepressant effect on the FST ………………………………………………………………28 Figure 2.3 DRN axon-terminal stimulation had no effect on the NSFT, FUST, or 7-day post-stimulation FST ……………………………………….4 Cannula placement and viral expression in the mPFC and DRN………………………………………………………………………33 Figure 2.5 c-Fos activation is increased in the DRN but not in the ilPFC in response to DRN axon-terminal stimulation ………………………35 Figure 2.6 Stimulation induces c-Fos expression in non-TPH2-expressing cells ……………………………………………………………………….1 8OH-DPAT blocks the antidepressant effect of ketamine on the FST ……………………………………………………………………….2 Ketamine increases swimming, not climbing, on the FST ……….3 8OH-DPAT does not interfere with the effect of ketamine on the NSFT …………………………………………………………………….4 Depression-like behavior is higher in control groups when drugs are administered by a male experimenter than by a female experimenter ……………………………………………………………52 Figure 4.1 ChR2 expression in the nucleus accumbens after viral injection into the mPFC ………………………………………………………….2 Stimulation of mPFC-originating NAC axon terminals does not produce an antidepressant effect ……………………………………62 viii LIST OF ABBREVIATIONS 8OH-DPAT, 8-hydroxy-n,n-dipropylaminotetralin AMPAR, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid BDNF, brain-derived neurotrophic factor DBS, deep brain stimulation DRN, dorsal raphe nucleus DSM, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders eEf2K, eukaryotic elongation factor-2 kinase GABAR, l-aminobutyric acid receptor GSK, glycogen synthase kinase HNK, hydroxynorketamine; mAchR, muscarinic acetylcholine receptor LHB, lateral habenula MDD, Major Depressive Disorder mGluR, metabotropic glutamate receptor mPFC, medial prefrontal cortex MSN, medium spiny neuron mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1 NAC, nucleus accumbens NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor SNRI, selective norepinephrine-reuptake inhibitors SSRI, selective serotonin-reuptake inhibitors TrkB, tropomysin receptor kinase B VDCC, voltage-gated calcium channel ix CHAPTER 1: The neural and molecular mechanisms of the antidepressant effect of ketamine This chapter contains a modified version of material that appeared in the author’s publication: Alexandra Thomas & Ronald Duman. Novel rapid-acting antidepressants: molecular and cellular signaling mechanisms. Brain pathology in depression Major Depressive Disorder (MDD) affects an estimated 5% of the global population at any given time, and it is the leading cause of disability worldwide (Ferrari et al.
In addition to the high toll of personal suffering it exacts, depression drains over $50 billion per year from the US economy alone in lost work productivity and medical costs (P. Wang, Simon, & Kessler, 2003). Despite the widespread need for effective treatment, currently available antidepressants often take 6-8 weeks to take effect, and only one-third of patients respond to their first trial on any given drug. One-third of depressed patients never get relief from typical antidepressants, even after multiple trials (Gaynes et al.
Perhaps the biggest obstacle to the development of better medications has been the lack of understanding of the molecular mechanisms that underlie antidepressant 1 effects. But several innovations in the past two decades have begun to reveal answers to this puzzle. First, the drug ketamine, which had long been used in high doses as an anesthetic, was found to have a rapid antidepressant effect in low, sub- anesthetic doses (Berman et al. It relieves symptoms within hours, even in many patients who have not responded to typical antidepressants.
Notably, it acts primarily through a different neurotransmitter, glutamate, than do all currently available antidepressants, which primarily affect the transmission of serotonin and/or norepinephrine. The discovery of the rapid antidepressant action of ketamine and a handful of other drugs has spurred a rethinking of fundamental questions about how antidepressants work, and especially about the role of glutamatergic signaling in antidepressant mechanisms. To aid in this reassessment, new tools in neuroscience have shed light on the intracellular signals and neuronal networks that underlie the effects of rapid-acting agents. In order to understand how antidepressants relieve the symptoms of depression, it is helpful to understand how the brains of depressed people differ from those who are not depressed.
This question has been difficult to study due to the wide diversity of clinical presentations that meet criteria for MDD according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) (American Psychiatric Association, 2013). Derangements in a variety of biological processes have been imputed to lead to depression, including inflammation (Iwata, Ota, & Duman, 2012), metabolism (Abdallah et al., 2 2014), and stress-response pathways (Duman, 2014), and it is possible that these mechanisms interact in different ways in different subgroups of patients with MDD. But despite the probable heterogeneity of MDD mechanisms, there seem to be several common features of the depressed state that serve as hallmarks of the depressed brain. Human neuroimaging studies have consistently demonstrated reduced brain volume in key areas associated with mood regulation, including the frontal cortex, cingulate cortex, and hippocampus (Arnone, McIntosh, Ebmeier, Munafò, & Anderson, 2012).
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Alexandra Thomas, Alexandra Moran Thomas (2019). The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the [Luận án tiến sĩ, Yale University School of Medicine]. LuanAn.net. https://luanan.net/sinh-hoc/sinh-hoc-phan-tu-te-bao/the-medial-prefrontal-cortex-to-dorsal-raphe-circuit-in-the-antidepressant
Câu hỏi thường gặp
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" nghiên cứu về vấn đề gì?
Mô tả chức năng và vai trò của mạch não giữa vỏ não tiền trán giữa và đồi thị lưng.
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Yale University School of Medicine. Năm bảo vệ: 2019.
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" thuộc chuyên ngành Medicine and Health Sciences. Danh mục: Sinh Học Phân Tử Tế Bào.
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" có bao nhiêu trang?
Luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" có 88 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "The medial prefrontal cortex to dorsal raphe circuit in the" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.