Luận án tiến sĩ Dược học: Bào chế viên nang lansoprazol bao tan ruột đánh giá sinh khả dụng

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2019 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số : 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Nguyễn Ngọc Chiến 2. Nguyễn Đăng Hòa HÀ NỘI - 2019 3 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý phổ biến trên thế giới và Việt Nam với tỷ lệ bệnh nhân mắc tương đối cao (từ 5 - 10 % dân số). Theo những thống kê gần đây, khoảng 5,6 % dân số miền Bắc Việt Nam có triệu chứng của bệnh.

Bệnh thường gặp ở tuổi thanh niên và trung niên [1]. Các nguyên nhân chính gây bệnh là yếu tố tâm lý, rối loạn vận động cơ quan tiêu hoá, sử dụng một số thuốc cũng như thuốc lá, rượu bia và vi khuẩn Helicobacter pylori. Nhóm thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phổ biến để điều trị loét dạ dày tá tràng, trong đó lansoprazol thường được kết hợp với các thuốc khác trong phác đồ điều trị loét dạ dày tá tràng mang lại hiệu quả cao. Thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, lansoprazol là dược chất ít tan nên khi dùng theo đường uống thì sinh khả dụng bị ảnh hưởng bởi tốc độ và độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc.

Hơn nữa, lansoprazol rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, dễ bị phân hủy trong môi trường acid dịch vị và kém bền nhất trong nhóm thuốc ức chế bơm proton nên gặp rất nhiều khó khăn trong quá trình bào chế cũng như đảm bảo độ ổn định của chế phẩm [2]. Các nghiên cứu trên thế giới vẫn đang được tiến hành để tiếp tục nâng cao độ ổn định, độ hòa tan của lansoprazol trong các dạng bào chế bằng nhiều phương pháp khác nhau, đồng thời ứng dụng đa dạng các loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu trên. Để nâng cao sinh khả dụng của thuốc thì các biệt dược lansoprazol chủ yếu được bào chế dưới dạng nang cứng chứa pellet bao tan ở ruột với nhiều ưu điểm. Sau khi uống, nang cứng sẽ hoà tan vỏ và giải phóng ra các pellet ở dạ dày.

Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng đi qua môn vị để xuống ruột non khá đều đặn, tại đó pellet bao tan ở ruột giải phóng dược chất để phát huy tác dụng điều trị. Do pellet có diện tích tiếp xúc với bề mặt hấp 4 thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả dụng cao và ổn định. Tuy nhiên, các doanh nghiệp trong nước vẫn chưa sản xuất được và phải nhập khẩu pellet lansoprazol đã bao tan ở ruột để đóng nang cứng. Điều này cho thấy việc sản xuất chế phẩm này phụ thuộc hoàn toàn vào nhà sản xuất pellet lansoprazol ở nước ngoài.

Ở Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện về bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột được công bố. Hiện nay, Dược điển Mỹ đã có chuyên luận về viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột. Trong khi đó, yêu cầu chủ động về công nghệ bào chế và sản xuất được chế phẩm này ở nước ta là cần thiết để góp phần phát triển nền công nghiệp dược trong nước. Vì vậy đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột” được tiến hành với các mục tiêu như sau: 1.

Bào chế được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy mô phòng thí nghiệm. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL 1. Công thức và tính chất Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên khoa học: 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol. Công thức phân tử là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3]. Công thức cấu tạo của LPZ * Nguồn: theo Jain K.

(2007) [4] LPZ ở dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, không mùi. Thực tế không tan trong nước, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan, dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu cơ như aceton, isopropyl alcol, n-propanol, isobutyl acetat, n-butanol tăng lên khi nhiệt độ tăng [5]. Nhiệt độ nóng chảy từ 178 - 182ºC [6].

LPZ là một chất lưỡng tính với pKa= 4,15 (do nguyên tố N của nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (do nhóm N-H của nhân benzimidazol) [7]. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Môi trường Độ tan (μg/ml) (%) ± SD Nước (250C ) 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (370C) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) * Nguồn: theo Pasic M. thì độ tan của LPZ tăng khi pH môi trường tăng. LPZ bị phân ly ở pH 9,0 và không bị phân ly ở các pH trung tính dưới 9,0 [9].

Thử nghiệm của Wu C. và cộng sự cũng cho kết luận tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ tan của LPZ cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên, ở pH 11,0 thì độ tan LPZ lại giảm đi chỉ còn 33,5 µg/ml [10]. Độ ổn định của lansoprazol Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm cả LPZ) có cấu trúc benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính base (do nitơ trong nhân pyridin).

Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở pH thấp như môi trường acid dạ dày và cũng chịu ảnh hưởng dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao. LPZ rất không bền dưới tác động của độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Vì vậy Dược điển Mỹ 35 quy định bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất không quá 0,6 % [11].

Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm - đây là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn nên việc bào chế pellet LPZ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế. Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ là chất có tính ổn định rất thấp [2]. Dạng hỗn dịch ở 220C, OPZ ổn định trong 14 ngày trong khi LPZ chỉ ổn định được 8 giờ. Ở nhiệt độ 4 0C thì LPZ cũng ổn định được trong 14 ngày trong khi của OPZ là 45 ngày [12].

Trong môi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy ở pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 - 8,0 thì thời gian bán hủy tăng lên là 18 giờ, ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13]. Thời gian 7 bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ ổn định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 nhận thấy độ ổn định của các chất này được xếp theo thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nước, trong đó PPZ có độ ổn định cao hơn OPZ và LPZ [14]. Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C cho thấy LPZ là chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, sau đó là OPZ, còn PPZ có thời gian phân hủy dài nhất ở pH 2,0 và 7,0 [15].

Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C Môi trường Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol nước pH 2,0 85 giây 105 giây 195 giây pH 7,0 13 giờ 23 giờ 39 giờ * Nguồn: theo Pilbrant Å. (1993) [15] Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thì thời gian phân hủy của LPZ là 4 phút. Ở nhiệt độ 25 0C thì thời gian phân hủy của LPZ ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0. Trong môi trường nước thì trên 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhưng nếu để trong bóng tối thì lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống còn 40 %, nếu ở môi trường kiềm pH 7,0 và 9,0 trong bóng tối thì LPZ ổn định sau 72 giờ [8].

Ở điều kiện pH 4,0 trong bóng tối thì LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16]. sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định của LPZ trong môi trường có pH thay đổi từ 2,0 đến 8,0. Kết quả nghiên cứu nhận thấy ở pH 2,0 thì LPZ phân hủy chỉ sau 15 phút. Thời gian này tăng lên là 24 phút ở pH 3,0; 86 phút ở pH 4,0; 18 giờ ở pH 6,0 và 34 giờ ở pH 8,0 [17].

và cộng sự, LPZ không ổn định ở nhiệt độ và độ ẩm cao khi ở trạng thái rắn. Sự biến đổi được mô tả như sau: Ở thời điểm ban đầu thì LPZ có màu trắng hơi vàng với hàm lượng là 100 %, sau 4 phút ở nhiệt độ 400C ở điều kiện độ ẩm thông thường và độ ẩm 75 % thì LPZ chuyển màu nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng chỉ còn lần lượt là 99,1 % và 94,7 %, sau 3 phút ở 300C thì hàm lượng chỉ còn 95,2 % (LPZ chuyển màu nâu vàng), thử nghiệm tiếp tục ở nhiệt độ 60 0C sau 3 phút thì dược chất ngả màu nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm rất mạnh (chỉ còn 65,5 %) [18]. Các phản ứng phân hủy dược chất (như LPZ) thường được xúc tác bởi ánh sáng. Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước sóng đặc trưng và làm cho tốc độ phân hủy tăng lên.