Luận án tiến sĩ dược học full cnd và bc tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng

i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƯỢC TĂNG ĐỘ TAN TRONG BÀO CHẾ THUỐC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Mã số: 62730101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Hồ Chí Minh ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƯa từng đƯợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 3 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan MỤC LỤC.

iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT.vi DANH MỤC CÁC BẢNG.ix DANH MỤC CÁC HÌNH.xiii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.xiv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ. xvi ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD).

Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD). Tối Ưu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp. Phức thuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (thuốc-HPβCD). Phức thuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (thuốc-HBβCD).

Các hoạt chất đƯợc ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin.26 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tƯợng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị. Đối tƯợng nghiên cứu. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế.

Tối Ưu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp của phần mềm:. PhƯơng pháp nghiên cứu. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD). Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD).

Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD). Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD). So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD).

Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD). So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD). Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD). Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD). Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD).

So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD). Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD). So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD.

Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD). Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin. Điều chế phức R-HPβCD.

Điều chế phức R-HBβCD. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD. Điều chế phức ITZ-HPβCD. Điều chế phức ITZ-HBβCD.

So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD. Điều chế phức ME-HPβCD.162 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 6 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, từ viết tắt Chữ đầy đủ và nghĩa tiếng Việt AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CE Complexation Efficiency (Hiệu quả tạo phức) Cmax Nồng độ tối đa COSY Correlation Spectroscopy: (Phổ COSY) d Doublet (Mũi đôi) dd Doublet of doublets (Mũi đôi-đôi) DĐVN DƯợc điển Việt nam DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ DEPT) dm Dung môi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of Substitution (Độ thế) DSC Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) Eur. Ph European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) HBβCD 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ HMBC) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPβCD 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ HSQC) IR Infrared (Hồng ngoại) Itz Itraconazol vii ITZ-HBβCD Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ITZ-HPβCD Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin J Hằng số ghép K1:1 Hằng số cân bằng (Hằng số bền của phức chất) kDa Kilodalton (Đơn vị đo khối lượng phân tử) kl/tt Khối lƯợng/thể tích m Multiplet (Mũi đa) ME Meloxicam m/z Tỷ lệ khối lƯợng trên điện tích của ion ME-HPβCD Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin MS Mass Spectroscopy (Phổ khối) ms Molar substitution (Mức độ thay thế phân tử) NMR Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ NOESY) pic Đỉnh, (Mũi) ppm Part per million (Phần triệu) R-HBβCD Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin R-HPβCD Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ROESY Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ ROESY) RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) s Singlet (Mũi đơn) SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) t Triplets (Mũi ba) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TLC Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng) 8 Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa TT Thuốc Thử tt Thể tích USP-NF The United States Pharmacopoeia and The National Formulary (Dược điển và Dược thư Hoa kỳ) UV Ultraviolet (Tử ngoại) X Giá trị trung bình βCD Beta Cyclodextrin 9 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2. Danh mục nguyên liệu và hóa chất dùng cho tổng hợp.

Danh mục nguyên liệu dùng cho điều chế phức. Danh mục hóa chất dùng cho phân tích, kiểm nghiệm. Danh mục máy, thiết bị. Ảnh hƯởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD.

So sánh phổ IR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƯơng mại. So sánh độ dịch chuyển hóa học phổ H và C-NMR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƯơng mại. Ảnh hƯởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD. Ảnh hƯởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD.

Ảnh hƯởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát qui trình tổng hợp HPβCD. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HPβCD. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HPβCD ở điều kiện tối Ưu.

Sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-propylen oxid khác nhau. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD cỡ lô kg. Kết quả kiểm nghiệm của HPβCD tổng hợp. Độ ổn định của HPβCD tổng hợp.

Công thức (cho một lô) tổng hợp HPβCD. Ảnh hƯởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD. Ảnh hƯởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD. Ảnh hƯởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD.

Ảnh hƯởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát của phản ứng tổng hợp HBβCD. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HBβCD. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HBβCD ở điều kiện tối Ưu.

Sản phẩm HBβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-butylen oxid khác nhau. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD cỡ lô kg. Kết quả kiểm nghiệm của HBβCD tổng hợp. Độ ổn định của HBβCD tổng hợp.

Công thức (cho một lô) tổng hợp HBβCD. TƯơng quan giữa nồng độ và độ hấp thụ phổ UV của dung dịch rutin chuẩn ở 362,5 nm. Độ chính xác của quy trình định lƯợng rutin trong phức R-HPβCD. Độ tan của rutin trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol.

Độ tan của rutin trong phức R-HPβCD với các tỷ lệ mol khác nhau. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi. Biện giải phổ IR của rutin, HPβCD và phức R-HPβCD.

Độ tan của rutin trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi. Biện giải phổ IR của rutin, HBβCD và phức R-HBβCD.

So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD. So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi87 Bảng 3. Độ tan của itz trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol. Độ hòa tan của itz và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau.

Độ tan của itz và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau. Biện giải phổ IR của itz, HPβCD và phức ITZ-HPβCD. Độ tan của itz trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol. Độ hòa tan của itz và itz trong phức ITZ-HBβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau.

Độ tan của itz và itz trong phức ITZ-HBβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi. Biện giải phổ IR của itz, HBβCD và phức ITZ-HBβCD. So sánh độ hòa tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức itz- HPβCD. So sánh độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp đồng bay hơi dung môi.

Độ tan của ME trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 48 mmol. Độ hòa tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi. Độ tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng phƯơng pháp nghiền Ướt và đồng bay hơi dung môi. Biện giải phổ IR của ME, HPβCD và phức ME-HPβCD.

Dữ liệu phổ NMR của βCD đo trong D2O. Dữ liệu phổ NMR của HPβCD thƯơng mại đo trong D2O. Dữ liệu phổ NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D2O. So sánh các chỉ số kỹ thuật của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƯơng mại 115 Bảng 4.

Phổ khối của HPβCD tổng hợp vùng từ 1000 đến 2000 m/z. Dữ liệu phổ NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D2O. Phổ khối của HBβCD tổng hợp vùng từ 1000 đến 2000 m/z. Phổ khối của HBβCD vùng từ 100 đến 1000 m/z.

Các tín hiệu H-NMR xác định đƯợc của rutin tự do và rutin trong phức R-HPβCD đo trong DMSO. Độ dịch chuyển hóa học của các nhóm OH của rutin tự do và rutin trong phức R-HPβCD. Các tín hiệu H-NMR xác định đƯợc của rutin tự do và rutin trong phức R-HBβCD đo trong DMSO. Độ dịch chuyển hóa học của các nhóm OH của rutin tự do và rutin trong phức R-HBβCD.

Dữ liệu phổ H-NMR của itz và phức ITZ-HPβCD đo trong DMSO. Dữ liệu phổ H-NMR của itz và phức ITZ-HBβCD đo trong DMSO. Dữ liệu phổ H-NMR của ME và phức ME-HPβCD đo trong DMSO.158 13 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1. Công thức cấu tạo của HPβCD (a) và gốc thế (b).

Mô hình một phân tử HPβCD. Công thức cấu tạo của beta cyclodextrin (a) và 1 đơn vị glucopyranose (b). Đặc điểm cấu tạo của βCD. Công thức cấu tạo của HBβCD (a) và gốc thế (b).

Công thức cấu tạo của rutin. Công thức cấu tạo của itraconazol. Công thức cấu tạo của meloxicam.