Luận án tiến sĩ dược học full cnd và bc nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC BẰNG HỆ THỐNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TỰ THÀNH LẬP Ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. Đặng Văn Giáp PGS. Đỗ Quang Dương Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và những kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

3 MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA ii LỜI CAM ĐOAN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC HÌNH vii DANH MỤC CÁC SƠ đỒ ix DANH MỤC CÁC BẢNG x MỞ ĐẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 4 1. Các kỹ thuật thông minh 8 1.

Thẩm định phần mềm trong GxP 25 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2. Đối tượng nghiên cứu 34 2. Xây dựng và đánh giá phần mềm 36 2.

Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD 41 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43 3. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 43 3. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 82 3.

Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu dã công bố 95 3. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc 116 Chương 4. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD 132 4. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD 139 4.

Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố 143 4. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc 145 KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO TLTK-1 PHỤ LỤC PL -1- 4 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ADL Angle Driven Learning ASTM American Society for Testing and Hiệp hội của Mỹ về Thử nghiệm Materials và Vật liệu BIC Bayesian Information Criterion - BPL Back Propagation Learning - CSDL - Cơ sở dữ liệu CV Cross Validation Thẩm định chéo DQ Design Qualification Đánh giá thiết kế EDQM European Directorate for the Ban chỉ đạo Châu Âu về Chất Quality of Medicines lượng thuốc FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm GA Genetic Algorithms Thuật toán di truyền GAMP Good Automated Manufacturing Thực hành tốt Sản xuất tự động Practice hóa GCP Good Clinical Practices Thực hành tốt Lâm sàng GLP Good Laboratory Practices Thực hành tốt Kiểm nghiệm GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt Sản xuất thuốc GxP Good Practices Thực hành tốt ICH The International Conference for Hội nghị quốc tế về sự hòa hợp Harmonisation IEEE The Institute of Electrical and Viện kỹ nghệ điện và điện tử Electronics Engineers IT Intergration Testing Thử nghiệm bộ phận LOOCV Leave One Out Cross Validation - LRA Learning Rate Adaption - 5 MDL Minimum Description Length - MLP Multilayer Perceptron Networks Mạng thần kinh nhiều lớp NC & PT - Nghiên cứu và phát triển NNs Neural networks Mạng thần kinh OQ Operation Qualification Đánh giá vận hành * Phasolpro Pharmaceutical Solution Provider Nhà cung cấp các giải pháp trong ngành Dược PIC/S Pharmaceutical Inspection Co- Tổ chức hợp tác thanh tra Dược operation Scheme PQ Performance Qualification Đánh giá hiệu năng QP Quickprop - QTCX - Quy trình chiết xuất RP RPROP - SB Standard Batch - SDP Software development process - SI Standard Incremental - SRM Structural Risk Minimisation - SRS Software requirement Tiêu chuẩn kỹ thuật specifications ST System Testing Thử nghiệm hệ thống (phần mềm) TG - Trung gian URS User’s Requirement Specification Yêu cầu kỹ thuật UT Unit Testing Thử nghiệm đơn vị WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới * Nhãn hiệu đăng ký số 106247 do Cục sở hữu trí tuệ - Bộ KHCN cấp theo quyết định số 1495/QĐ-SHTT ngày 31/07/2008 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Nguyên lý hoạt động của tối ưu hóa và dự đoán thông minh 8 Hình 1. Minh họa tổng quát về cấu trúc mạng thần kinh đa lớp 9 Hình 1.

Quy trình xử lý của hệ thống logic mờ - thần kinh 20 Hình 3. Phác thảo giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 Hình 3. Phác thảo giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 Hình 3. Phác thảo giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 Hình 3.

Phác thảo giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 56 Hình 3. Phác thảo giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 57 Hình 3. Phác thảo giao diện Quy luật của Phasolpro RD 58 Hình 3. Phác thảo giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 59 Hình 3.

Phác thảo giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 Hình 3. Phác thảo giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 Hình 3. Phác thảo giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 63 Hình 3. Phác thảo giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 64 Hình 3.

Phác thảo giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 65 Hình 3. Biểu tượng của Phasolpro RD 66 Hình 3. Giao diện Giới thiệu của Phasolpro RD sau khi khởi động 66 Hình 3. Giao diện chính của Phasolpro RD 66 Hình 3.

Giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 67 Hình 3. Giao diện Tùy chọn biến số của Phasolpro RD 67 Hình 3. Giao diện Tùy chọn thông số của Phasolpro RD 68 Hình 3. Giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 69 Hình 3.

Giao diện Mối liên quan của Phasolpro RD 70 Hình 3. Giao diện Quy luật của Phasolpro RD 70 Hình 3. Giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 70 Hình 3. Giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 71 8 Hình 3.

Giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 71 Hình 3. Giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 72 Hình 3. Giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 72 Hình 3. Giao diện Thiết kế mô hình của Phasolpro RD 73 Hình 3.

Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL A bởi FormRules 92 Hình 3. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) 92 Hình 3. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL B bởi FormRules 92 Hình 3. Mối liên quan y1 = f(x1, x2) đối với CSDL bởi Phasolpro RD 92 Hình 3.

Mối liên quan đối với CSDL viên nén glimepirid 2 mg 96 Hình 3. Mối liên quan đối với CSDL viên nén loratidin 99 Hình 3. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén gliclazid 102 Hình 3. Mối liên quan đối với CSDL của Rau Diếp cá 105 Hình 3.

Mối liên quan đối với CSDL của Cao khô Diệp hạ châu 108 Hình 3. Mối liên quan đối với CSDL của quy trình HPLC 114 Hình 3. Mối liên quan đối với CSDL của viên nén chứa meloxicam 119 Hình 3. Mối liên quan đối với CSLD viên gliclazid cải thiện độ hòa tan 124 Hình 3.

Mối liên quan đối với CSDL của quy trình tổng hợp metformin 129 9 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. Minh họa quá trình xử lý của logic mờ 14 Sơ đồ 1. Tóm tắt quá trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền 19 Sơ đồ 1. Minh họa nguyên lý hoạt động của quá trình tối ưu hóa thông minh 21 Sơ đồ 1.

Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (Arnold L. Mô hình chữ V’- thử nghiệm và đánh giá phần mềm (PIC/S) 30 Sơ đồ 1. Mô hình chữ V’- nhấn mạnh về đánh giá phần mềm 31 Sơ đồ 3. Quy trình vận hành INForm 47 Sơ đồ 3.

Quy trình vận hành FormRules 49 Sơ đồ 3. Quy trình vận hành Phasolpro RD 52 10 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic 5 Bảng 1. So sánh các kỹ thuật cải tiến thuật toán lan truyền ngược 14 Bảng 1.

Phân loại phần mềm và thẩm định theo PIC/S trong môi trường GxP 29 Bảng 3. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (a) 46 Bảng 3. Đặc điểm của phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm (b) 47 Bảng 3. Đặc điểm của phần mềm phân tích liên quan nhân quả FormRules 48 Bảng 3.

Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (a) 50 Bảng 3. Đặc điểm của hệ thống thông minh Phasolpro RD (b) 51 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Khởi động của Phasolpro RD 53 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 54 Bảng 3.

Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tùy chọn của Phasolpro RD 55 Bảng 3. Đặc điểm công cụ trong giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 57 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Mối liên quan 58 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Quy luật của Phasolpro RD 59 Bảng 3.

Đặc điểm các công cụ trong giao diện Biểu đồ của Phasolpro RD 60 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Điều kiện của Phasolpro RD 61 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 62 Bảng 3. Đặc điểm các công cụ trong giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 64 Bảng 3.

Đặc điểm công cụ trong giao diện Báo cáo kết quả 64 Bảng 3. Đặc điểm công cụ trong giao diện Thiết kế mô hình 65 Bảng 3. Kết quả nhận dạng giao diện Đầu vào của Phasolpro RD 75 Bảng 3. Kết quả nhận dạng giao diện Luyện mạng của Phasolpro RD 76 Bảng 3.

Kết quả nhận dạng giao diện Tối ưu hóa của Phasolpro RD 78 Bảng 3. Kết quả nhận dạng giao diện Dự đoán của Phasolpro RD 78 Bảng 3. Kết quả nhận dạng giao diện Báo cáo kết quả của Phasolpro RD 79 Bảng 3. Kết quả nhận dạng giao diện Thiết kế thí nghiệm của Phasolpro RD 79 11 Bảng 3.

Kết quả kiểm tra vận hành luyện mạng của Phasolpro RD 80 Bảng 3. Kết quả vận hành phân tích nhân quả đối với Phasolpro RD 81 Bảng 3. Kết quả kiểm tra vận hành tối ưu hóa của Phasolpro RD 81 Bảng 3. Đánh giá về đóng gói và cài đặt Phasolpro RD 82 Bảng 3.

Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD - CSDL A 83 Bảng 3. Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL A 83 2 Bảng 3. Các giá trị R sử dụng thuật toán mặc định - CSDL A 83 Bảng 3. Kết quả lựa chọn nhóm thử của Phasolpro RD – CSDL B 84 Bảng 3.

Kết quả lựa chọn nhóm thử của INForm - CSDL B 84 2 Bảng 3. Các giá trị R sử dụng thuật toán mặc định - CSDL B 84 2 Bảng 3. Các giá trị R thử sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 2 Bảng 3. Các giá trị R sử dụng thuật toán QP - CSDL A 85 2 Bảng 3.