Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo d

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUAN Y TRAN THI VAN ANH NGHIEN CUU BAO CHE VA DANH GIA SINH KHA DUNG VIEN NEN METFORMIN GIAI PHONG KEO DAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỌI - NĂM 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUAN Y TRAN THI VAN ANH NGHIEN CUU BAO CHE VA DANH GIA SINH KHA DUNG VIEN NEN METFORMIN GIAI PHONG KEO DAI Chuyên ngành: CÔNG NGHẸ DƯỢC PHAM VA BAO CHE THUOC Mã số: 62 72 04 02 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. PHẠM THỊ MINH HUE HÀ NỘI - NĂM 2016 LỜI CÁM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sac: PGS. Phạm Thị Minh Huệ Người thấy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án vừa qua. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.

Nguyễn Minh Chính cùng toàn thể các thay cô giáo Trung tâm Đào tạo Nghiên cứu Dược — Học viện Quân Y da nhiệt tình giúp đỡ, lạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tao điều kiện của Thiếu tuong PGS. Hoàng Vain Luong, ThS. Vii Tudn Anh, ThS.

Nguyén Văn Thịnh cùng các kỹ thuật viên Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự — Học vién Quan Y. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, Công ty Cổ phần Dược phẩm Vĩnh Phúc, Công ty TNHH IMC — Chỉ nhánh Phú Thọ, Trung tâm kiểm thuốc Phú Thọ, Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung Uơng, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc — Học viện Quân Y, PGŒS. Trân Hải Anh, TS.

Nguyễn Văn Tuấn cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đố tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn TS. Hà Quang Lợi - Hiệu trưởng Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ, những người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án. Hà Nội ngày tháng năm 2016 Trần Thị Vân Anh H LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kì công trình nào. Tác giả TRẢN THỊ VÂN ANH Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục ili MUC LUC Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt trong luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VAN DE CHUONG 1. TONG QUAN VE METFORMIN HYDROCLORID 1. Cấu trúc hoá học Tính chất lý hoá và đặc tính sinh dược học Phương pháp định lượng Dược động học Tác dụng và cơ chế tác dụng Chi định Chống chỉ định Tác dụng không mong muốn Liều dùng Một số biệt dược giải phóng kéo dai chứa metformin hydroclorid 1.

TONG QUAN VE THUOC GIAI PHONG KEO DAI 1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước IV 1. Hệ thâm thấu dùng đường uống 1. Một số nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài 1.

ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN TRONG DỊCH SINH HỌC 1. Kỹ thuật xử lý mẫu 1. Phuong pháp phân tích metformin trong dich sinh hoc 1. Thâm định phương pháp định lượng metformin trong dịch sinh học CHƯƠNG 2.

NGUYEN LIEU, THIET BỊ, ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. NGUYEN LIEU, THIET BI VA DOI TUONG NGHIÊN CUU 2. Thiét bi va dung cu 2. Thuốc đối chiếu và thuốc thử 2.

Động vật thí nghiệm 2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. Phương pháp nghiên cứu bào chế 2.

Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định của viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài 2. Phương pháp đánh giá sinh kha dung in vivo trén cho thuc nghiém 2. Xử lý và biểu thị các kết qua nghiên cứu CHUONG 3. KET QUÁ NGHIÊN CỨU 3.

KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU BAO CHE 15 28 29 31 43 57 58 58 3. Dinh luong metformin bang phương pháp quang phổ UV- 58 VIS 3. Thử hoà tan viên đối chiếu 59 3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên metformin 500 mg 6l giải phóng kéo đài 3.

XAY DUNG QUI TRINH BAO CHÉ VIÊN NÉN METFORMIN 79 500 mg GIAI PHONG KEO DAI O QUY MO PILOT 3. Lựa chon kích thước viên caplet 79 3. Xây dựng qui trình bào chế viên nén metformin 500 mg 8l giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm 3. Xây dựng qui trình bao ché vién nén metformin 500 mg 86 giải phóng kéo dài ở qui mô pilot 3.

KET QUA NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẢN CƠ SỞ 92 VA DANH GIA ĐỘ ON ĐỊNH VIÊN NEN METFORMIN 500 mg GIAI PHONG KEO DAI 3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén metformin 500mg 92 giải phóng kéo dài 3. Đánh giá độ ôn định 93 3. KET QUA NGHIEN CỨU SINH KHẢ DỤNG 98 3.

Đánh giá tuong duong hoa tan in vitro vién nén metformin 98 500 mg giải phóng kéo dài và viên đối chiếu 3. Đánh giá sinh khả dung in vivo vién nén metformin 500 mg 100 giai phong kéo dai CHUONG 4. XAY DUNG CONG THUC BAO CHE VIEN METFORMIN 500 120 4. vi mg GIAI PHONG KEO DAI 4.

Viên dạng cốt thân nước Viên thấm thấu quy ước So sánh viên thâm thâu và viên côt XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHÉ VIÊN NÉN METFORMIN 500 mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4. Lua chon kich thudc vién va đánh giá động học giải phóng metformin tir vién Qui trinh bao ché vién nén metformin 500 mg gidi phong kéo dai XAY DUNG TIEU CHUAN CHAT LUONG VA DANH GIA ĐỘ ON DINH VIEN NEN METFORMIN 500 mg GIAI PHONG KEO DAI 4. Tiêu chuẩn chất lượng của hạt bán thành phẩm và viên nén metformin 500 mg giai phong kéo dài Đánh giá độ ỗn định viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài 4. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỰNG 4.

Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC để định lượng metformin trong huyết tương chó Sinh khả dụng viên nén metformin 500 mg giải phóng kéo dài KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Danh mục công trình công bố kết quả nghiên cứu của đề tài luận án Tài liệu tham khảo Phụ lục 120 123 129 131 131 135 135 136 136 139 142 vi DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIỆT TÁT TRONG LUẬN ÁN TT Phan viét tat Phần viết đầy đủ 1 AIC The Akaike information criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) 2 ASEAN Association of Southeast Asian Nations (Hiép héi cdc Quéc gia Déng Nam A) 3 AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong nông độ - thời gian) 4 BCS Biopharmaceutics Classification System (Hệ thống phân loại sinh dược học) 5 Cl Confidence intervals (Khoảng tin cậy) 6 Cạx Nồng độ thuốc tối đa 7 DDH Dược động học 8 DDVN Dược điên Việt Nam 9 DSC Differential scanning calorimetry (Phân tích năng lượng nhiệt vì sai) 10 ĐC Đối chiêu II FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) 12 fo Similarity factor (Hệ số tương đông) 13 GPDC Giải phóng dược chất 14. GPKD Giải phóng kéo dai 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 HPLC HPMC HỌC ICH KLRBK KLTB KTTP LDL LLOQ Lec MCC MH MQC MRT NaCMC NaLS viii High Performance Liquid Chromatography (Sắc kí lỏng hiệu năng cao) Hydroxy propyl methyl! cellulose High Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn trên) International Conference on Harmonisation Khối lượng riêng biểu kiến Khối lượng trung bình Kích thước tiêu phân Low Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) Lower limit of Quantification (Giới hạn định lượng dưới) Low Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn dưới) Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thé) Metformin hydroclorid Medium Quality Control Sample (Mẫu kiểm chứng giới hạn giữa dưới và trên) Mean residence time (Thời gian lưu trú trung bình) Natri carboxy methyl cellulose Natri laurylsulfat 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 PEG PEO PVC PVP PTN RAN RSD SD SKD TCCL TD tin Tmax USP WHO >l ix Polyethylen glycol Polyethylen oxyd Polyvinyl clorid Polyvinyl pyrolidon Phong thí nghiệm Ranitidin Hệ số hiệu chỉnh Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) Sinh khả dụng Tiêu chuẩn chất lượng Tá dược Thời gian bán thải của thuốc Thời điểm đạt được nồng độ cực đại United States Pharmacopoeia (Duoc dién My) World Health Organization (Tổ chức Y tế Thể giới) Giá trị trung bình Bảng 1.9) DANH MUC CAC BANG Tén bang Một số biệt được giải phóng kéo dai chita metformin hydroclorid Các nguyên liệu và hoá chất sử dụng trong nghiên cứu Kế hoạch lấy mẫu ở qui mô pilot Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm Kết quả đo mật độ quang của dung dịch metformin trong nước cất và đệm phosphat pH 6,8 (n =6) Tý lệ (%) metformin giải phóng từ viên đối chiều theo thời gian (n=l2) Yêu cầu về độ hoà tan viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài theo Test 10 — USP 35 Phân tích mô hình động học giải phóng của viên đối chiếu Công thức viên dạng cốt với các loại polyme khác nhau Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ các viên chứa polyme khác nhau Công thức viên dạng cốt với tá dược độn khác nhau Tỷ lệ (⁄) metformmn giải phóng từ các viên có tá dược độn khác nhau Công thức viên có tỷ lệ HPMC K100M va PVP K90 thay đổi Trang 35 40 55 58 59 60 60 62 62 63 64 65 Bảng 3.