Luận án: Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN XUÂN TRÍ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 62 72 04 02 LUẬNÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1.TS Bùi Tùng Hiệp 2.TS Nguyễn Minh Chính HÀ NỘI LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Bùi Tùng Hiệp PGS. Nguyễn Minh Chính Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơnGS.

Đỗ Quyết (Giám đốc Học Viện Quân Y) đã cho phép và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. Nguyễn Minh Chính,PGS.TS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Văn Bạch cùng các đồng chí giảng viên, kỹ thuật viên, các cán bộ giáo vụ Trung tâm Đào tạo-Nghiên cứu Dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.Trần Hải Anh, TS.

Nghiêm Danh Bảy, TS. Nguyễn Văn Tuấn cùng các chuyên viên phòng Đào tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn TGĐ Kim Jong Sungcùng toàn thể nhân viên Công ty TNHH dược phẩm SHINPOONG DAEWOO – TP.BIÊN HÒA – Đồng Nai đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn GĐ.

Trần Văn Khanh cùng tập thể Bác sĩ, Y sĩ, CN… Bệnh viện quận 2 - TP.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Viện trưởng Nguyễn Ngọc Vinh cùng toàn thể nhân viên Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. Hoàng Minh Châu và các cán bộ giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn Công Nghệ Dược (Trường Đại học Y Dược TP.

HCM) đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ và động viên tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Nghiên cứu sinh Trần Xuân Trí LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào và không thuộc một đề tài nghiên cứu khoa học nào khác.

Tác giả TRẦN XUÂN TRÍ MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3 1.Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài 3 1. Ưu nhược điểm của thuốc giải thích kéo dài 4 1. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 5 1.

Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 6 1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất đối với hệ cốt thân nước 8 1. CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 11 1. Các đặc tính kỹ thuật bào chế viên cefaclor giải phóng kéo dài 21 1.Một số nghiên cứu về dạng bào chế giải phóng kéo dài chứa Cefaclor 23 1.

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 27 1. Độ ổn định của thuốc 27 1. Điều kiện nghiên cứu độ ổn định của thuốc 29 1. Tuổi thọ của thuốc 31 1.

SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 32 1. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học 32 1. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng 33 1. Đánh giá tương đương sinh học in vitro 34 1.

Đánh giá tương đương sinh học in vivo 35 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 2. Thiết bị và dụng cụ 40 2.

Thuốc đối chiếu và thuốc thử 41 2. Người tình nguyện khỏe mạnh tham gia nghiên cứu 41 2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.

Phương pháp nghiên cứu bào chế 41 2.Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 49 2. Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 51 CHƯƠNG3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 63 3.

Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong thành phẩm 63 3. Khảo sát các chỉ tiêu của viên đối chiếu 67 3. Bào chế viên cefaclorgiải phóng kéo dài 69 3. Bao phim viên nhân giải phóng kéo dài chế phẩm cefaclor 375 mg 84 3.

ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 86 3. Nghiên cứu đề xuất tiêu chuẩn cơ sở 86 3. Kết quả thẩm định 89 3. Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc 92 3.

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HOC 94 3. Thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất trong huyết tương 94 3. Tương đương sinh học in vitro 107 3. Tương đương sinh học in vivo 107 CHƯƠNG 4.

KỸ THUẬT BÀO CHẾ 116 4. Thẩm định phương pháp định lượng cefaclor trong chế phẩm 116 4. Bào chế viên nén cefaclor 375mggiải phóng kéo dài 117 4. Kiểm nghiệm thành phẩm 123 4.

ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 124 4. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén cefaclor 375 mg giải phóng kéo dài 124 4. Độ ổn định của chế phẩm 124 4. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 126 4.

Thẩm địnhphương pháp định lượng cefaclor trong huyết tương 126 4. Tương đương sinh học in vitro 128 4. Tương đương sinh học in vivo 129 KẾT LUẬN 131 KIẾN NGHỊ 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ACN Acetonitril 2 AUC Area Under Curve ( diện tích dưới đường cong) 4 BE Biological Equivalence( tương đương sinh học ) 5 BP British Pharmacopoeia ( dược điển Anh ) 6 Cmax Maximum Plasma Concentration ( nồng độ cực đại trong máu ) 7 CEF Cefaclor 8 CV Coefficient of Variation ( hệ số phân tán ) 9 DC Dược chất 10 dd Dung dịch 11 DĐH Dược động học 12 DĐVN Dược điển Việt Nam 13 ĐT Đối tượng 14 FDA Food and Drug Administration ( cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm ) 15 GMP Good manufacturing practice (thực hành sản xuất tốt) 16 GPKD Giải phóng kéo dài 17 HPLC High Performance Liquid Chromatography ( sắc ký lỏng hiệu năng cao ) 18 HPMC Hydroxypropyl metylcellulose 19 HQC Hight Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn trên ) 20 IS Internal Standard ( chuẩn nội ) 21 KLTB Khối lượng trung bình TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 22 LLOQ Lower Limit Of Quantification ( giới hạn định lượng thấp nhất ) 23 LQC Lower Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giới hạn dưới ) 24 MEC Minimum Effective Concentration (nồng độ tối thiểu có hiệu quả) 25 MTC Minimum Toxic Concentration (nồng độ tối thiểu có gây ngộ độc) 26 MQC Middle Quality Control sample (mẫu kiểm chứng giữa giới hạn dưới và trên ) 27 MRT Mean Retention Time ( thời gian lưu trung bình ) 28 NTN Người tình nguyện 29 PEG Polyethylenglycol 30 PPĐL Phương pháp định lượng 31 PTHC Phóng thích hoạt chất 32 GPKD Giải phóng kéo dài 33 QC Quality Control sample (mẫu kiểm chứng) 34 RH Relative Humidity ( độ ẩm tương đối ) 35 RP Reverse Phase ( pha đảo ) 36 RSD Relative Standard Deviation ( độ lệch chuẩn tương đối ) 37 SD Standard Deviation ( độ lệch chuẩn ) 38 SDH Sinh dược học 39 SKD Sinh khả dụng ( Biological Availability ) 40 TB Trung bình 41 TBAH Tetrabutyl ammoniumhydroxide TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 42 TD Tá dược 43 TDKD Tác dụng kéo dài 44 TĐSH Tương đương sinh học 45 Tlag Lag time (thời gian tiềm tàng) 46 Tmax Time point of maximum plasma concentration (Thời điểm đạt được nồng độ cực đại) 47 TT Thứ tự 48 USP United States Pharmacopoeia (dược điển Mỹ) 49 UV Ultraviolet ( tử ngoại ) 50 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 51 SW Standard Work (chuẩn làm việc ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Các tá dược được chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo 10 dài hoạt chất cefaclor 1.2 Một số công trình định lượng cefaclor bằngsắc ký lỏng hiệu 16 năng cao 1.3 Danh mục các chế phẩm chứa cefaclor trong nước 21 1.4 Điều kiện bảo quản chung cho vùng khí hậu I và II 31 1.5 Điều kiện bảo quản chung cho những vùng khí hậu III,IVa và 31 IVb 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 41 2.2 Thiết bị sử dụng 42 2.3 Tiêu chuẩn viên cefaclor 375mg giải phóng kéo dài 51 2.4 Mô hình chéo trong thử nghiệm tương đương sinh học 62 3.1 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp định lượng 66 bằng quang phổ UV-Vis 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 67 quang phổ UV-Vis 3.3 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng bằng 68 quang phổ UV-Vis 3.4 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích peak 68 3.5 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng bằng 70 sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.6 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng bằng 70 sắc ký lỏng hiệu năng cao 3.7 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của viên đối chiếu 71 Ceclor® SR Bảng Tên bảng Trang 3.8 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng kéo dài viên đối 71 chiếu 3.9 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC, PVP và 73 Eudragit.10 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu CT.11 Thành phần viên cefaclor được bào chế với HPMC và PVP.12 Kết quả thử nghiệm khả năng giải phóng hoạt chất mẫu CT.13 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược 78 mannitol 3.14 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên bào chế với mannitol 78 3.15 Thành phần viên nén bào chế với HPMC cùng tá dược lactose 79 3.16 Phần trăm cefaclor giải phóng từ viên được bào chế với 79 HPMC cùng tá dược lactose 3.17 Các biến độc lập và khoảng biến thiên 81 3.18 Các biến phụ thuộc 81 3.19 Các công thức thực nghiệm 82 3.