Luận án: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen EGFR ở bệnh nhân Ung thư biểu mô vảy mũi xoang

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYEN THE DAT NGHIEN CUU MOT SO DAC DIEM LAM SANG, CAN LAM SANG VA TINH TRANG DOT BIEN GEN EGFR O BENH NHAN UNG THU BIEU MO VAY MUI XOANG LUAN AN TIEN SI Y HOC HÀ NỘI - 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYEN THE DAT NGHIEN CUU MOT SO DAC DIEM LAM SANG, CAN LAM SANG VA TINH TRANG DOT BIEN GEN EGFR O BENH NHAN UNG THU BIEU MO VAY MUI XOANG Chuyên ngành : Tai Mũi Họng Mã số : 9720155 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. NGUYÊN ĐÌNH PHÚC HÀ NỘI - 2022 LOI CAM ON Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến tất cả những người đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi đặc biệt cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện về mọi mặt của: - Dang uy, Ban giám hiệu, Phòng đảo tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội. -_ Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương.

-- Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô cùng sâu sắc đến Thầy hướng dẫn, GS. Nguyễn Đình Phúc đã luôn theo sát và tận tình hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS Lê Trung Thọ , PGS.TS Trần Vân Khánh đã giúp đỡ và cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quý báu trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu.

Tôi trân trọng cảm ơn toàn thể Thầy, Cô của Bộ môn Tai Mũi Họng - Trường Đại học Y Hà Nội, các cán bộ nhân viên Trung tâm U Bướu - Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương, Trung tâm nghiên cứu Gen — Protein - Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Xét nghiệm - Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phối Trung Ương đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi dành lời cảm ơn đến cơ quan, bạn bè, đồng nghiệp và những người thân trong gia đình luôn đồng hành và động viên giúp tôi thực hiện Luận án. Xin chan thành cảm ơn! Hà nội, ngày 02 tháng 08 năm 2022 Tác giả luận án Nguyễn Thế Đạt LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thế Đạt, nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai Mũi Hong, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện đưới sự hướng dẫn của Thầy Nguyễn Đình Phúc.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 thang 06 nam 2022 Người viết cam đoan Nguyễn Thế Đạt BN CD CEA CLVT CS EGFR GD HMMD HPV MBH MRI NST TCYTTG TMH UT UTBM UTBMT UTBMV UTBMVĐC UTBMVMX UTMX XQ BANG CHU VIET TAT : Bệnh nhân : Chân đoán : Carcinoma Embryonic Antigen : Cắt lớp vi tinh : Cộng sự : Epidermal Growth Factor Receptor : Giai doan : Hóa mô miễn dịch : Human Papiloma Virus : M6 bénh hoc : Magnetic Resonance Imaging : Nhiễm sắc thé : Tổ chức y tế thế giới : Tai Mũi Họng : Ủng thư : Ung thư biểu mô : Ung thư biêu mô tuyến : Ung thư biểu mô vảy : Ung thư biểu mô vảy đầu cỗ : Ung thư biểu mô vảy mũi xoang : Ủng thư mũi xoang :X quang MỤC LỤC 7VvÀ/0 000757.

Chuong 1: TONG QUAN TAI LIEU 1. SO LUGC DICH TE HOC VA YEU TO NGUY CO CUA UNG THU MŨI XOANG. Dịch tễ ung thư mũi xoang. Một số yếu tố nguy cơ của ung thư mũi xoang.

SƠ LƯỢC VẺ GIẢI PHẪU VÀ CHỨC NĂNG MŨI XOANG. Giải phẫu mũi xoang. Chức năng mũi XOang. - - -- + +5 St SE ekekrerre re re 11 1.

CHÂN ĐOÁN UNG THƯ BIÊU MÔ VẢY MŨI XOANG. Chân đoán lâm sảng. Chân đoán hình ảnh. Chan dodn m6 bénh h0C.

Chân đoán giai doan 14m sang. MOT SO DAU AN SINH HOC LIEN QUAN TIEN LƯỢNG VÀ DIEU TRI oececcescssscescessesseessessesssessessessesessesssseessessvssuessessesseesessesseesees 24 LAL. Thu thé phát triển biỂu bì. DOT BIEN GEN EGFR TRONG UNG THU BIEU MO VAY MUI XOANG,.

ST TT TH HH T1 H1 nàn kg nh 27 1. Đột biến gen EŒEiR. Một số nghiên cứu về đột biến EGF trong UTBMV mũi xoang. HÓA MÔ MIỄN DỊCH VÀ MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN GEN EŒER.

Hóa mô miễn dịch.-- - - 2 5+ 2© k# £+E+EE£E£EE#EeeEErEerrsrkerkee 31 1. Một số phương pháp phát hiện đột biến gen £GFR. 32 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Tiêu chuẩn lựa chọn.- 2 5c ©s ke EEEEE1EE11211E711 111221. Tiêu chuẩn loại trỪ. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu.

Phương tiện và vật liệu nghiên cỨu. Biến số nghiên cứu. Quy trình nghiên CỨU. Xử lý số GU eceeccecccecsesssessseessesseesssesssesssesseesscesseessusssecsseeseeesseesseess 51 2.

Đạo đức nghiên CỨU. cecccscssssssssssssssssssssssssssccsssesssscsscesseccssecssseeesesss 52 Chương 3: KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU. BAC DIEM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.

Phân bố bệnh nhân theo giới.--- 2-2 ++22+£+xz2 xz+rsrrrrree 54 3. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện. Tiền sử mắc bệnh về mũi xoang và các yếu tỗ nguy cơ. DAC DIEM LAM SANG wove cesesssssssssscssesssssucssessessssssesnesstssuvsnesstesnents 56 3.-- 6 + + 1k TH TH HH ngàn TH ngư 56 3.

Triệu chứng mỗi XOang. Triệu chứng thần kinh. Đặc điểm lâm sàng về Mat. Triệu chứng biến dạng.

Các dấu hiệu về răng hàm mặt.----- ©2©xe+ xz+rsrerrcee 62 3. ĐẶC ĐIÊM TỒN THƯƠNG TRÊN PHIM CLVT. Hình ảnh tổn thương u trên phim CLVT. VỊ trí phá hủy xương trên phim CLV”T.

Mật độ và độ ngắm thuốc cản quang trên phim CLVT. PHAN LOAI GIAI DOAN LÂM SÀNG. Phân loại theo T”. Phân loại Ø1a1 Oạn.

-- - --- - St S9 2v vn ng gi, 67 3. TỶ LỆ CÁC TYP MÔ BỆNH HỌC. TINH TRANG BIEU LO CAC DAU AN EGFR, P53 VÀ KI67. TINH TRANG ĐỘT BIÉN GEN EGFR.

MOI LIEN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN EGFR VỚI MỘT SO DAC DIEM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG.-----cse: 81 Churong 4: BAN LUAN. MOT SO DAC DIEM CHUNG VẺ DỊCH TẾ LÂM SÀNG. Phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới. Các yếu tố nguy cơ và tỷ lệ mắc bệnh.

Thoi gian xuat hiện bệnh. Lý do VàO VIỆN. HT HT HT Tàn TH HH răn 92 4. VẺ CÁC TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG.

Triệu chứng cơ năng. Các triệu chứng thực ¡i7 97 4. Vé giai doan DOM. TRIEU CHUNG CAN LAM SANG wuueeeesecsesccsssesssessesstsssesntestessesneess 103 4.

Các biểu hiện của ung thư biểu mô vảy mũi xoang trên phim CLVT. Về đặc điểm mô bệnh học. SU BIEU LO CAC DAU AN MIEN DICH EGFR, P53 VA KI67. Về thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì của ung thư biểu mô vảy mũi XOATE.c HH HH TH TH TH TH To TH HH TH HH TH ng 109 4.

Về biểu lộ dẫu ấn p53. Về biểu lộ đấu ấn Ki67. TINH TRANG DOT BIEN GEN EGFR VA MOT SO MOI LIEN 0025 112 an 0Š <. 121 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BÓ LIÊN QUAN DEN LUAN AN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Bang 1.24: DANH MUC BANG Phân loại mô bệnh học các ung thư biểu mô mũi xoang của 40162.

20 Vị trí các đột biến gen EFFÍ.- --- cv gi ưy 29 Thành phần và điều kiện phản ứng PCR .---- 49 Thành phần và điều kiện phản ứng PCR-sequencing. 49 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.------:---- 53 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện. 54 Tỷ lệ bệnh nhân có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ. -- 56 Phân bố lý đo vào viện.

------22+©25c22cxcSEzxeerrverrrxerrrree Phân bố triệu chứng cơ năng ở mũi xoang. Phân bố vị trí khối u khi thăm khám.------------ Phân bố triệu chứng thần kinh .---------<--- Phân bố triệu chứng thực thể của mắt .----cccceceeccee Phân bố triệu chứng biến dạng vùng mặt. Phân bố các triệu chứng về răng hàm mặt .---- Phân bố vị trí hình ảnh tổn thương u trén phim CLVT. 63 Phân bố các vị trí xương bị phá hủy trên phim CLVT.

64 Phân bố theo mật độ và độ ngắm thuốc cản quang. 65 Phân bố giai đoạn theo khối u (T) .---------+---xc-sc-e- 66 Phân bố bệnh theo lì n 1. 67 Tỷ lệ các typ mô bệnh học và biến thê.------------- 68 Phân bố theo mức độ biệt hóa.-cc-::ccccccvveccee 70 Ty 16 biéu 16 dau 41 EGFR TT. 70 Tỷ lệ biểu lộ dấu ấn P53.

72 Đối chiếu tý lệ biểu lộ EGFR với độ biệt hóa u. 74 Đối chiếu tý lệ biểu lộ Ki67 với độ biệt hóa u.- 75 Đối chiếu tý lệ biểu lộ P53 với độ biệt hóa u.- 76 Nồng độ và độ tinh sạch của các mẫu DNA. Ty 16 đột biến chung gen EGER.--------cccccccccsccee 78 Tỷ lệ đột biến của từng exon gen EGER .-------- 78 Liên quan giữa đột biến gen EGFR với giới tính. 81 Liên quan giữa đột biến gen EGFR với khoảng tuôi.

81 Liên quan giữa đột biến gen EGFR với độ biệt hóa u. 82 Liên quan giữa đột biến gen EGFR với sự biêu lộ P53. 82 Liên quan giữa đột biến gen EGFR với sự biêu lộ Ki67. 83 Liên quan giữa đột biến gen với sự biểu lộ dau ấn của EGFR.

84 Vị trí ung thư mũi xoang liên quan đến thời gian sống thêm theo tổng hợp của Katya Elgart — 2020.6: DANH MUC BIEU DO Phân bố bệnh nhân theo giới.----: ¿+ se csszec+s Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử bệnh mũi xoang Tỷ lệ tiền sử các phương pháp điều trị bệnh mũi xoang. 55 Đặc điểm khối u khi thăm khám bằng nội soi. 57 Phân bố triệu chứng cơ năng về mắt.-- ¿+ 59 Phân bố theo tôn thương hạch vùng .1: DANH MUC SO DO EGER và con đường khuyếch đại tín hiệu tăng sinh té bao. 26 Cấu trúc gen EGFR và các dạng đột biến gen EGFR.

28 Tần suất đột biến tại các exon 18-21 gen EGFR. 30 Quy trình nghiên CỨU.--- 5S vn ri 52 Hình 1.12: DANH MUC HINH, ANH Thanh ngoai h6c Oli o. Cấu tạo niêm mạc mũi xoang Khối u sùi loét giả mạc bám. Hình ảnh CLVT của ung thư mỗi xoang tu thế Axial.

18 Hình ảnh CLVT của ung thư mỗi xoang tu thé Coronal. 18 Chụp CLVT thấy vùng phá hủy rộng ở xoang hàm phải, lan vào hốc mũi .-ccccccccc tre 19 Hình ảnh MRI làm rõ thành phần mô mềm của vùng tôn thương. 19 Minh họa các giai đoạn Của U.- 5: +5 5s sex vsereerseesee 23 Bộc lộ Kió7 ở UTBMV hốc mũi x 100.