Luận án TS Nguyễn Thanh Thủy: Xây dựng quy trình điều trị COPD bằng tế bào gốc tự thân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THANH THỦY XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH BẰNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ MÔ MỠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THANH THỦY XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH BẰNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ MÔ MỠ Chuyên ngành : Nội Hô hấp Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Ngô Quý Châu 2. Nguyễn Huy Bình Hà Nội - 2023 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được nhiều sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tâm huyết, trách nhiệm và những sự động viên nhiệt tình từ các Thày, Cô, các đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Với tất cả lòng biết ơn và kính trọng, tôi xin được bày tỏ lòng cám ơn chân thành đến: - Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Phòng Tổ chức cán bộ, Bộ môn Nội thuộc Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình công tác, quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án Tiến sĩ.

- Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Tổ chức cán bộ bệnh viện Bạch Mai luôn hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể hoàn thành quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu. - Bộ Khoa học và Công nghệ, Ban chủ nhiệm chương trình trọng điểm cấp Quốc Gia KC.10, Hội đồng khoa học, Hội đồng đạo đức và nhóm thực hiện nhiệm vụ KHCN cấp Nhà nước đã tạo điều kiện cho tôi tham gia Đề tài, được học hỏi và có được số liệu để hoàn thành luận án. - Ban lãnh đạo Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các đồng nghiệp của tôi là các bác sỹ, điều dưỡng, nhân viên văn phòng trong Trung tâm đã luôn hỗ trợ tôi trong công việc, giúp đỡ, đồng hành và tạo mọi điều kiện để tôi có thể dành thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. - Ban lãnh đạo cùng toàn thể các đồng nghiệp thuộc Trung tâm Y học Hạt nhân và ung bướu, Đơn vị Gen - Tế bào gốc, Trung tâm Huyết học và truyền máu, Khoa Gây mê Hồi sức, Trung tâm Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai; Ban lãnh đạo cùng toàn thể các đồng nghiệp thuộc Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, khoa Sinh học phân tử - bệnh viện Trung ương quân đội 108; Ban lãnh đạo cùng toàn thể các đồng nghiệp thuộc Viện huyết học và truyền máu Trung ương, Ngân hàng Tế bào gốc đã giúp đỡ, đồng hành và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến: - GS. Ngô Quý Châu, người Thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, truyền đạt những kiến thức và ý kiến quý báu, luôn khích lệ động viên và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập kể từ khi còn là một sinh viên đại học, một bác sỹ nội trú đến khi trở thành một nghiên cứu sinh để em có thể hoàn thành luận án. Nguyễn Huy Bình, người Thầy đã hết lòng hướng dẫn, chỉ dạy, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án. Xin cảm ơn những bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã tham gia vào nghiên cứu và giúp thực hiện thành công.

Nhân dịp này, Con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người đã sinh thành, nuôi dưỡng, yêu thường và tạo mọi điều kiện trong suốt quá trình học tập. Xin được bày tỏ lòng yêu thương và biết ơn đến chồng và các con là nguồn động lực to lớn giúp tôi vượt qua những khó khăn, tự tin học tập và nghiên cứu. Xin gửi lời tri ân đến những người thân trong gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này. Xin trân trọng cảm ơn! Nghiên cứu sinh Nguyễn Thanh Thủy LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Nguyễn Thanh Thủy, nghiên cứu sinh khóa 35 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thày Ngô Quý Châu và Thày Nguyễn Huy Bình 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2023 Nghiên cứu sinh Nguyễn Thanh Thủy DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADSC Tế bào gốc thu nhận từ mô mỡ (Adipose derived stem cells) ALĐMP Áp lực động mạch phổi ARDS Hội chứng suy hô hấp cấp (Acute respiratory distress syndrome) ASC Tế bào gốc mô mỡ (Adipose stem cell) ALI Tổn thương phổi cấp (Acute lung injuri) ATMSCs Tế bào gốc trung mô thu được từ mô mỡ (Adipose tissue derived mesenchymal stem cells) ATS Hội Lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính BDI Chỉ số khó thở BDI (Baseline dyspnea index) bFGF Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor) BLM Bleomycin BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) BMMC Tế bào đơn nhân từ tủy xương (Bone marrow mononuclear cells) BODE Chỉ số BODE (BMI, Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity) BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính CAT Bộ câu hỏi đánh giá triệu chứng COPD (COPD Assessment Test) CCQ Bộ câu hỏi đánh giá lâm sàng COPD (COPD Clinical Questionaire) CFU-F Đơn vị tạo cụm nguyên bào sợi (Colony forming units-fibroblast) CFU-GM Đơn vị tạo cụm - bạch cầu hạt và đại thực bào (Colony-forming unit for granulocytes and macrophages) CINC-1 Chất hóa hướng động bạch cầu trung tính cảm ứng bởi cytokine-1 (Cytokine-induced neutrophil chemoattractant 1) CLVT Cắt lớp vi tính CNHH Chức năng hô hấp CRP Protein phản ứng C (C reactive protein) CRQ Bộ câu hỏi bệnh hô hấp mạn tính (Chronic Respiratory Questionaire) Cs Cộng sự DLCO Đo khuếch tán khí CO (Diffusing capacity for carbon monoxide) DMSO Dimethyl sulfoxide EGF Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ biểu bì (Epidermal growth factor) EMC Extracellular matrix EPC Tế bào tiền thân nội mô (Endothelial progenitor cell) ERS Hội Hô hấp châu Âu (European Respiratory Society) ESC Tế bào gốc phôi (Embryonic stem cells) FEV1 Thể tích thở ra tối đa giây đầu tiên (Forced expiratory volume in one second) FGF Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FVC Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity) G-CSF Yếu tố kích thích bạch cầu hạt (Granulocyte colony-stimulating factor) GPQ Giãn phế quản GOLD Sáng kiến Toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases) GVHD Mảnh ghép chống chủ (Graft versus host disease) hESC Tế bào gốc phôi người (Human embryonic stem cells) HGF Yếu tố tăng trưởng tế bào gan (Hepatocyte growth factor) HPPQ Hồi phục phế quản HU Đơn vị Hounsfield ICS Corticosteroid dạng hít (Inhaled corticosteroids) IFATs Liên đoàn quốc tế liệu pháp mỡ (the International Federation of adipose therapeutics and sciences) IL Interleukin iPS Tế bào gốc vạn năng cảm ứng (Induced pluripotent stem cells) ISCT Hiệp hội quốc tế về trị liệu tế bào và gen (International society for cell and gene therapy) KHCN Khoa học công nghệ KMĐM Khí máu động mạch KGF Yếu tố tăng trưởng keratinocyte (Keratinocyte grow factor) KPT Khí phế thũng LABA Thuốc cường β2 tác dụng dài (Long acting beta agonist) LAMA Thuốc kháng cholinergic tác dụng dài (Long-acting muscarinic antagonist) LPS Lipopolysaccharide LSC Tế bào gốc phổi (Lung stem cell) MMP Matrix metalloproteinase mMRC Thang điểm khó thở mMRC (modified Medical Research Council) MSC Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cells) MSCT Cắt lớp vi tính đa dãy (Multislice Computer Tomography) NK Tế bào diệt tự nhiên (Nature killer) PBS Dung dịch đệm sinh lý (Phosphate buffer saline) PDE4.inh Thuốc ức chế phosphodiesterase-4 (Phosphodiesterase type 4 inhibitor) PDGF Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ tiểu cầu (Platelet-derived growth factor) PLA Processed lipoaspirate RV Thể tích khí cặn (Residual volume) SABA Thuốc cường β2 tác dụng ngắn (Short-acting beta-agonists) SAMA Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn (Short-acting muscarinic-antagonist) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SGRQ Bộ câu hỏi St George’s (St George's Respiratory Questionnaire) SVC Dung tích sống thở chậm (Slow vital capacity) SVF Tế bào nền (Stromal vascular fraction) TBG Tế bào gốc TGF-1 Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (Transforming growth factor beta 1) TLC Dung tích toàn phổi (Total lung capacity) TNF Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) UC-MSC Tế bào gốc trung mô nguồn gốc từ dây rốn (Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells) VAS Thang điểm đau VAS (Visual Analogue Scale) VEGF Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) VEGFR-2 Thụ thể số 2 của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor receptor 2) XQ Xquang WHO Tổ chức y tế thế giới 6MWT Test đi bộ 6 phút (6 minutes walk test) 6MWD Khoảng cách đi bộ 6 phút (6 minutes walk distance) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đại cương về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Dịch tễ học.

Cơ chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 10 1. Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Đại cương về tế bào gốc trung mô trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Tế bào gốc. Tế bào gốc trung mô. Cơ chế tác động của tế bào gốc trung mô trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Tế bào gốc từ mô mỡ.

Đặc tính của tế bào gốc từ mô mỡ. Phân lập tế bào gốc từ mô mỡ. Ứng dụng của điều trị tế bào gốc trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Cơ sở điều trị tế bào gốc trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên mô hình thực nghiệm.

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc trong điều trị BPTNMT. Tình hình nghiên cứu điều trị tế bào gốc từ mô mỡ trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 38 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn. Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu.

Cách chọn mẫu. Phương pháp thu thập số liệu. Các bước tiến hành .