Nghiên cứu lâm sàng, điều trị tấn công lơxêmi cấp chuyển từ CML

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC DŨNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆP, PHÂN LOẠI VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ LƠXÊMI KINH DÒNG HẠT Chuyên ngành : Huyết học và truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Anh Trí 2. Nguyễn Hà Thanh HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Huyết học – Truyền máu, Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS.

Đỗ Trung Phấn, nguyên Viện trưởng, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu, người Thầy đã tận tình giúp đỡ và và góp ý cho tôi những ý kiến quý báu để tôi sửa chữa và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS. Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, Thầy hướng dẫn khoa học, đã tận tình trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS.

Phạm Quang Vinh, Phó viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu, người Thầy nghiêm khắc đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu, đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn PGS. Nguyễn Hà Thanh, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu, Thầy hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy Cô đã giúp tôi những ý kiến quý báu trong quá trình học tập và hoàn thiện luận án: PGS.TS Bạch Khánh Hòa, PGS.

Nguyễn Thị Lan, PGS.TS Bùi Thị Mai An, PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, TS. Dương Bá Trực, PGS. Vũ Minh Phương, PGS. Tạ Văn Tờ, PGS.

Nguyễn Thị Thu Hà, TS.Trương Công Duẩn, TS.Bạch Quốc Khánh. - Tôi xin chân thành cảm ơn các bác sĩ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Khoa Điều trị hóa chất, Khoa Ghép Tế bào gốc, Khoa Khám bệnh, Khoa Miễn Dịch, Khoa Tế bào – Tổ chức học, Khoa Di truyền - Sinh học phân tử, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. - Tôi xin cảm ơn toàn thể các cán bộ, đồng nghiệp Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương và Bộ môn Huyết học – Truyền máu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. - Tôi xin trân trọng cảm ơn đến các Bệnh nhân cùng gia đình của bệnh nhân đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này.

Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ tôi, cảm ơn vợ và hai con trai thân yêu đã luôn ủng hộ, động viên và hy sinh rất nhiều để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng 7 năm 2015 NCS. Nguyễn Ngọc Dũng LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Ngọc Dũng, nghiên cứu sinh khóa 28, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Nguyễn Anh Trí và PGS.TS Nguyễn Hà Thanh.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, tháng 05 năm 2015 Người viết cam đoan Nguyễn Ngọc Dũng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABL Gen Abelson AND Acid Deoxyribonucleic ATP Adenosine Triphosphat BCR Breakpoint Cluster Region CCyR Complete Cytogenetic Response (Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn) CD Cluster of Differentiation (cụm biệt hóa) CHR Complete Hematologic Response (Đáp ứng huyết học hoàn toàn) CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ xê mi kinh dòng tủy) CMR Complete Molocular Response (Đáp ứng phân tử hoàn toàn) g/l Gam/lít G/L Giga/lít HHTB Hóa học tế bào HTH Hình thái học KLB Không lui bệnh LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBKHT Lui bệnh không hoàn toàn LXM Lơ xê mi LXMKDH Lơ xê mi kinh dòng hạt MCyR Major Cytogenetic Response (Đáp ứng di truyền tế bào phần nhiều) mCyR Minor Cytogenetic Response (Đáp ứng di truyền tế bào tối thiểu) MMR Major Molocular Response (Đáp ứng phân tử phần nhiều) MPO Myelo Peroxydase NST Nhiễm sắc thể P190 Protein 190 P210 Protein 210 PCyR Partial Cytogenetic Response (Đáp ứng di truyền tế bào một phần) Ph1 Philadelphia SLBC Số lượng bạch cầu SLHC Số lượng hồng cầu SLTC Số lượng tiểu cầu WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.

1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ BỆNH LXMKDH. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH MÁU ÁC TÍNH. Sinh tế bào máu bình thường và bệnh máu ác tính.

Sự liên quan giữa ung thư với hệ thống gen trong tế bào. Hoạt hóa oncogen ở bệnh máu ác tính. Bất hoạt gen ức chế u. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT.

Nhiễm sắc thể Philadelphia. Gen hỗn hợp bcr-abl. Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl. CƠ CHẾ BỆNH SINH CHUYỂN LƠXÊMI CẤP CỦA LXMKDH.

Vai trò gen hỗn hợp bcr-abl và NST Ph1. Sự ngừng quá trình biệt hoá. Sự mất tính ổn định hệ gen và tổn thương DNA. Sự gia tăng NST bất thường.

Sự bất hoạt gen ức chế khối U. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH. BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH. Các xét nghiệm huyết học.

Xét nghiệm tìm NST Ph1 và các bản sao bcr-abl. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN LXMKDH. Giai đoạn mạn tính. Giai đoạn tăng tốc.

Giai đoạn chuyển cấp. XẾP LOẠI LXM CẤP. Xếp loại LXM cấp theo FAB. Xếp loại LXM cấp theo tiêu chuẩn của WHO 2001.

ĐIỀU TRỊ LXMKDH. Đa hoá trị liệu. Các phương pháp ghép tủy trong LXMKDH. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LƠ XÊ MI CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH TẠI VIỆT NAM.

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH TRÊN THẾ GIỚI. 30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Thiết kế nghiên cứu. Nội dung và biến số nghiên cứu. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu.

Các tiêu chuẩn đánh giá. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU. Phương tiện dụng cụ. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU.

ĐẠO ĐỨC Y HỌC. 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU. Số bệnh nhân nghiên cứu.

Phân bố theo tuổi. Phân bố theo giới. KẾT QUẢ VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ XẾP LOẠI THỂ BỆNH. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện.

Đặc điểm xét nghiệm huyết học. Phân loại lơ xê mi cấp chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt theo F.B có bổ sung phương pháp miễn dịch. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH. Đặc điểm tuổi và giới nhóm BN điều trị hóa chất tấn công.

Phân bố thể bệnh nhóm BN điều trị. Kết quả điều trị tấn công LXM cấp dòng tủy chuyển từ LXMKDH. Kết quả điều trị tấn công lơ xê mi cấp dòng lympho chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công của bệnh nhân lơ xê mi cấp chuyển từ LXMKDH.

78 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU. Đặc điểm về giới tính. Đặc điểm về tuổi.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ XẾP LOẠI THỂ BỆNH. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện. Đặc điểm xét nghiệm huyết học bệnh nhân giai đoạn lơ xê mi cấp. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và gen.

Xếp loại lơxêmi cấp sau lơxêmi kinh dòng hạt bằng phương pháp hình thái, hóa học tế bào và miễn dịch. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH. Kết quả điều trị về lâm sàng bệnh nhân LXM cấp chuyển từ LXMKDH. Đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm huyết học trước và sau điều trị hóa chất tấn công.

Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng tủy chuyển từ LXMKDH. Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng lympho chuyển từ LXMKDH. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công bệnh nhân LXM cấp chuyển từ LXMKDH. 123 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Những gen chính ảnh hưởng đến tiến triển bệnh. Các bất thường NST thứ cấp ở BN LXM cấp chuyển từ LXMKDH. Tỷ lệ % các bất thường nhiễm sắc thể. Xếp loại LXM cấp theo F.B có bổ sung phương pháp miễn dịch.

Panel sử dụng để xếp loại LXM cấp dòng tủy và dòng lympho. Tỷ lệ các triệu chứng thâm nhiễm phối hợp. Mức độ lách to. Một số chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi.

Phân bố bệnh nhân theo mức độ giảm lượng huyết sắc tố. Phân bố bệnh nhân theo số lượng tiểu cầu. Phân bố bệnh nhân theo số lượng bạch cầu. Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm tủy đồ.

Tỷ lệ bệnh nhân có bất thường nhiễm sắc thể. Tỷ lệ các bất thường về số lượng NST. Tỷ lệ các bất thường về cấu trúc NST. Tỷ lệ các bất thường cả số lượng và cấu trúc NST.

Tỷ lệ bệnh nhân có NST Ph1. Các bất thường số lượng NST hay gặp ở giai đoạn LXM cấp. Các bất thường cấu trúc NST khác ngoài NST Ph1. Tỷ lệ các bất thường NST hay gặp.

Tỷ lệ kiểu đột biến abl-bcr ở BN LXM cấp chuyển từ LXMKDH. Phân bố BN lơ xê mi cấp chuyển từ LXMKDH theo dòng. Bảng tổng hợp xếp loại lơ xê mi cấp theo FAB. Đặc điểm tuổi, giới nhóm BN điều trị hoá chất.

Phân bố thể bệnh nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất tấn công. Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi trước và sau điều trị .