Luận án tiến sĩ nghiên cứu lâm sàng, mô bệnh học và đột biến gen TP53 trong ung thư tế bào đáy

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tế bào đáy (Basal cell carcinoma - BCC) thuộc nhóm ung thư da không phải hắc tố và là loại u ác tính gồm những tế bào giống với những tế bào ở lớp đáy của thượng bì [1]. Bệnh thường ít ảnh hưởng đến tính mạng người bệnh nhưng nó xâm lấn tổ chức xung quanh làm biến dạng và rối loạn chức năng của một số cơ quan bộ phận như mũi, miệng và mắt. Nếu được phát hiện sớm và điều trị kịp thời tiên lượng của bệnh rất tốt. Ung thư (UT) tế bào đáy là loại ung thư da thường gặp nhất và tỷ lệ bệnh tăng nhanh hàng năm trên thế giới.

Ước tính 1 năm ở Mỹ có trên 1 triệu người mắc ung thư không phải hắc tố, thì UT tế bào đáy chiếm tới 75% [2]. Ở Úc, tỷ lệ UT tế bào đáy chuẩn theo tuổi ở nam giới là 2,145/100.000 dân và nữ giới là 1,259/100. Ở Châu Âu thì tỷ lệ UT tế bào đáy cũng khá cao. Theo nghiên cứu tại Thụy Sỹ, tỷ lệ chuẩn theo tuổi ở nam giới là 75/100.000 dân và nữ giới là 67/100.

Trong khi đó, ở Bắc Ailen tỷ lệ 94/100.000 dân ở nam giới và 72/100.000 dân ở nữ giới [5]. Một nghiên cứu về ung thư da của người châu Á sống ở Singapore năm 2006 cho thấy tỉ lệ UT tế bào đáy ở người Trung Quốc là 18,9/100.000 dân, người Mã lai là 6.000 dân và người Ấn độ là 4,1/100. UT tế bào đáy phần lớn gặp ở người lớn tuổi và vị trí thường gặp ở vùng tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt trời như vùng đầu, mặt, cổ [7]. Thương tổn cơ bản điển hình là các khối u nhỏ, thâm nhiễm, bóng, thường có tăng sắc tố, loét và chảy máu.

Chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng và mô bệnh học, trong đó mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn vàng. Các yếu tố nguy cơ góp phần vào sự hình thành và phát triển của UT tế bào đáy bao gồm tiếp xúc với tia cực tím (UV), chủng tộc, tuổi tác, giới tính, nghề nghiệp và quá trình sửa chữa DNA. Trong đó tia cực tím của ánh nắng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 mặt trời đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế sinh bệnh của UT tế bào đáy [8]. Khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời tia UV sẽ gây ra tổn thương DNA.

Nó có thể tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên sợi DNA trong quá trình phân chia tế bào gây ra đột biến. Nếu các thương tổn DNA không được sửa chữa hoặc các tế bào bị tổn thương không được loại bỏ bằng quá trình chết theo chương trình, hậu quả có thể dẫn đến biến đổi tế bào, làm các tế bào tăng sinh không kiểm soát được và cuối cùng dẫn đến ung thư. Tuy nhiên, các thương tổn DNA luôn được cơ thể sửa chữa và quá trình sửa chữa này do gen ức chế khối u TP53 đảm nhiệm. Đột biến gen TP53 đã được nghiên cứu tại nhiều nước trên thế giới và là đột biến thường gặp trong bệnh ung thư nói chung và UT tế bào đáy nói riêng [9].

Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và điều trị UT tế bào đáy [10],[11],[12],[13],[14] nhưng vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu một cách hệ thống về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, các yếu tố nguy cơ và sự đột biến của gen TP53 trong UT tế bào đáy. Do vậy, “Nghiên cứu lâm sàng, mô bệnh học và tình trạng đột biến gen TP53 trong ung thư tế bào đáy" được thực hiện với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân ung thư tế bào đáy 2. Xác định protein p53, tình trạng đột biến gen TP53 trong ung thư tế bào đáy LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.

Một số hiểu biết về ung thư da 1. Mô học của da thường [15],[16] Da chiếm khoảng 16% trọng lượng cơ thể, nó bao bọc toàn bộ mặt ngoài của cơ thể. Da có rất nhiều chức năng như chức năng bảo vệ (chống sự xâm nhập của hoá chất, tia cực tím, vi khuẩn, độc tố hay các kháng nguyên,.), chức năng cân bằng nội môi, chống mất nước qua da hay điều hoà thân nhiệt. Trong đó chức năng quan trọng nhất là bảo vệ cơ thể trước tác động của môi trường bên ngoài.

Da bao gồm thượng bì, trung bì và hạ bì. Thượng bì là một biểu mô lát tầng sừng hóa có nguồn gốc từ ngoại bì thai, trong lớp này không có mạch máu nuôi dưỡng. Căn cứ vào độ dày của lớp sừng ở mặt ngoài thượng bì, da được chia thành da dày và da mỏng. Da dày che phủ gan bàn chân, gan bàn tay với chiều dày từ 0,4mm đến 0,6mm và có một lớp vảy sừng dày ở mặt ngoài của thượng bì.

Da mỏng che phủ toàn bộ phần còn lại của cơ thể, chiều dày biểu bì từ 75m đến 150m, lớp vảy sừng ở mặt ngoài thượng bì mỏng hơn. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Mô học của da [17] (Theo Richard Weller, 2008) 1. Thượng bì Các tế bào tạo sừng (keratinocyte) là thành phần chủ yếu tạo nên thượng bì da.

Căn cứ vào quá trình biến đổi của các tế bào tạo sừng từ trong ra ngoài, thượng bì da được chia thành 5 lớp. * Lớp đáy: Được tạo bởi một hàng tế bào khối vuông hoặc trụ nằm trên màng đáy. Chúng có khả năng sinh sản mạnh, các tế bào mới di chuyển lên các lớp phía trên làm biểu bì luôn được đổi mới, trung bình từ 20-30 ngày. Dưới kính hiển vi điện tử, trong bào tương của các tế bào này có chứa các tơ trương lực (tonofilament-sợi tiền keratin), các sợi đó được tập hợp thành keratin khi tế bào chuyển lên lớp thứ hai.

* Lớp gai (lớp sợi hay lớp Malpighi): Lớp gai có từ 5-20 hàng tế bào lớn hình đa diện. Giữa các tế bào này có các cầu nối bào tương. Ở mức siêu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 hiển vi, các cầu nối thực chất là những chồi bào tương của các tế bào nằm cạnh nhau được liên kết với nhau bởi các thể liên kết làm cho tế bào có hình gai hay có sợi nối với nhau. * Lớp hạt: Có từ 3-5 hàng tế bào đa diện dẹt.

Trong bào tương của các tế bào này chứa nhiều hạt nhuộm kiềm đậm, đó là những hạt keratohyalin. Những hạt keratohyalin này thuộc nhóm protein sợi có liên quan đến hiện tượng sừng hóa của biểu bì. Dưới kính hiển vi điện tử các hạt này có hình sao hoặc các khối đa giác đậm đặc điện tử. * Lớp bóng: Thường khó quan sát, đó là một lớp mỏng như một đường đồng nhất, sáng.

Các tế bào của lớp này kết dính chặt chẽ, rất mỏng. Những tế bào ở lớp này là những tế bào chết, tất cả các bào quan và nhân đều không còn. Ở độ phóng đại lớn, có thể thấy chúng hoàn toàn chứa các sợi có đường kính từ 70Å đến 80Å. * Lớp sừng: Các tế bào biến thành các lá sừng mỏng, không nhân, trong bào tương có chứa nhiều keratin, tùy từng vùng có thể có chiều dày khác nhau.

Lớp thượng bì có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể trước những tác động của môi trường bên ngoài như các tia tử ngoại, các tác động cơ học, ngăn không cho dịch của cơ thể thoát ra ngoài và nước từ môi trường bên ngoài thấm vào cơ thể. Ngoài ra nó còn có khả năng tổng hợp và giải phóng ra các loại cytokin như IL1, IL6, TNF. Trung bì Là một mô liên kết xơ vững chắc có chiều dày thay đổi tùy từng vùng và được phân cách với biểu bì bởi màng đáy. Trung bì được chia thành 2 lớp: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 * Lớp nhú: Mặt ngoài của trung bì tiếp xúc với thượng bì có những chỗ lồi lõm, chỗ lõm về phía thượng bì tạo thành các nhú trung bì.

Lớp nhú có nhiều ở những vùng phải chịu áp lực và cọ sát mạnh. * Lớp dưới: Phần chính của trung bì nằm ở phía dưới được tạo bởi mô liên kết đặc hơn, các sợi tạo keo tạo thành bó, đa số có hướng song song với mặt da. Hạ bì Là mô liên kết thưa, lỏng lẻo nối da với các cơ quan bên dưới giúp da trượt được trên các cấu trúc nằm ở dưới. Tùy vùng cơ thể, tùy mức độ nuôi dưỡng mà có thể tạo thành những thùy mỡ hoặc lớp mỡ dày hay mỏng.

Ngoài ra còn có các phần phụ của da như: Các tuyến mồ hôi, các tuyến bã, nang lông, … 1. Phân loại ung thư da Ung thư da gồm nhiều loại u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô của da. Có nhiều loại ung thư da khác nhau, nhưng thường gặp nhất là ung thư tế bào đáy, ung thư tế bào vảy và ung thư tế bào hắc tố. Dựa vào nguồn gốc phát triển của tế bào ung thư, người ta chia ung thư da làm 2 nhóm: ung thư da không phải hắc tố (có nguồn gốc từ tế bào sừng) và ung thư tế bào hắc tố (có nguồn gốc từ tế bào hắc tố).

+ Ung thư không phải hắc tố: bao gồm - Ung thư tế bào đáy (Basal cell carcinoma - BCC) là loại u ác tính gồm những tế bào giống với những tế bào ở lớp đáy của thượng bì. Nguồn gốc thực sự của ung thư tế bào đáy còn chưa rõ, tuy nhiên người ta thấy rằng có sự giống nhau về hình thái và miễn dịch giữa các tế bào trong ung thư tế bào đáy với các tế bào lớp ngoài cùng của nang lông nên nhiều tác giả cho rằng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 ung thư tế bào đáy xuất phát từ nang lông [1]. Đây là ung thư da hay gặp nhất. Bệnh thường tiến triển chậm, xâm lấn tổ chức xung quanh gây biến dạng và làm rối loạn chức năng của một số cơ quan bộ phận như mũi, miệng và mắt.

Nếu được phát hiện sớm và điều trị kịp thời tiên lượng của bệnh rất tốt. - Ung thư tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) là loại u ác tính xuất phát từ các tế bào sừng của thượng bì. Ung thư tế bào vảy chiếm khoảng 20% các loại ung thư da, đứng thứ hai sau ung thư tế bào đáy [18],[19]. Ngoài khả năng xâm lấn tại chỗ, các tế bào ung thư có thể di căn xa.

Mức độ di căn tùy thuộc vào kích thước, độ dày và vị trí của thương tổn.