Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng & kháng thuốc TKI ung thư phổi EGFR (ĐH Y Hà Nội)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Chuyên ngành: NỘI HÔ HẤP Mã số: 62.44 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. NGÔ QUÝ CHÂU Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị thực hiện nghiên cứu, các Thầy Cô, các bệnh nhân, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình thân yêu của mình. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS. Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc phụ trách Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội, là người Thầy, người hướng dẫn khoa học, luôn tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Trần Vân Khánh, Phó Giám đốc Trung tâm Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội, là người thầy đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu của mình.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến tập thể lãnh đạo, các bác sỹ và nhân viên của Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai, các Khoa Nội- Bệnh viện K Trung ương, Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, nơi tôi trực tiếp thực hiện nghiên cứu của mình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy Cô trong hội đồng chấm chuyên đề tiến sỹ, tiểu luận tổng quan đã hướng dẫn, và đóng góp những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bệnh nhân tham gia nghiên cứu cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này. Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp cùng các học trò thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.

Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ tôi, bố mẹ vợ tôi cùng sự ủng hộ, động viên của vợ, hai con và các em trong gia đình, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng 01 năm 2020 Lê Hoàn LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Hoàn, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Hô Hấp, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Ngô Quý Châu. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2020 Người viết cam đoan Lê Hoàn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribo Nucleic ALK : Anaplastic lymphoma kinase AJCC : Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer) BN : Bệnh nhân CLVT : Cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribo nucleic Acid EGFR : Th th yếu tố t ng trưởng bi u m (Epidermal Growth Factor Receptor) EML4-ALK : Echinoderm Microtubule associated protein Like 4- Anaplastic Lymphoma Kinase FDA : C c quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) FISH : ai tại ch gắn huỳnh quang (Fluorescence In Situ Hybridization) HMMD : Hóa m mi n dịch (Immunohistochemistry) MRI : Cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging) NST : Nhi m sắc th PET- Scan : Positron Emission Tomography Scan PET- CT : Positron Emission- Computed Tomography RTK : Receptor Tyrosine Kinases RT- PCR : Reverse transcriptase- Polymerase Chain Reaction STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực TNM : Tumor- Node- Metastasis TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) UICC : Hiệp hội ki m soát ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control) UTBM : Ung thư bi u mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi kh ng tế bào nh XQ : X- quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU.

4 1 1 Tổng n ng hƣ hổi. 4 1 1 1 Dịch t học ung thư phổi. 4 112 ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi. 5 12 Đ i ng ng hƣ hổi.

Các triệu chứng cơ n ng h hấp. Các triệu chứng liên quan đến sự lan t a tại ch của u. Các hội chứng cận ung thư. 16 13 Đ i ệnh họ ng hƣ hổi.

18 1 4 Đ nh gi gi i n ng hƣ hổi h ng nh. 19 1 5 Đi i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh. 24 1 6 Đi h ng hƣ hổi h ng nh. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi.

26 1 6 2 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs. 26 1 7 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n. 30 1 7 1 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET.

Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác. 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU. 39 2 1 Đối ƣ ng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân. 40 2 2 Phƣơng h nghi n ứu. Thiết kế nghiên cứu. Cách thức tiến hành.

Phƣơng h xử lý thống kê. 52 24 Đ ức trong nghiên cứu. 52 Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU. 54 31 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n.

Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng. 57 3 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 60 3 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 3.

Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR .66 3 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs.

Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs. 79 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. 83 41 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n. Một số yếu tố nguy cơ.

Triệu chứng lâm sàng. 89 4 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 93 4 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học.

Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 4 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs.

118 C C CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi. 16 Bảng 1 2: Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.3: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh hiệu quả của TKIs với hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nh có dạng đột biến EGFR nhạy cảm. 28 Bảng 2 1: Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG .2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u .3: Thành phần và điều kiện phản ứng PCR .4: Thành phần tham gia phản ứng xác định đột biến gen EGFR .5: Giá trị cut-off của gen EGFR .1: Các triệu chứng do u di c n ung và HC cận ung thư. 59 Bảng 3 2: Kích thước u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.3: Vị trí u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.

60 Bảng 3 4: Đánh giá hạch trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs. 61 Bảng 3 5: Đánh giá tổn thương di c n trước điều trị EGFR-TKIs .6: Số lượng tổn thương di c n .7: Hình ảnh học ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs. 63 Bảng 3 8: Phương pháp chẩn đoán xác định .9: Tác d ng ph của EGFR-TKIs. 67 Bảng 3 10: Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs sau 6 tháng .11: So sánh th trạng trước và sau điều trị 6 tháng.

68 Bảng 3 12: Phương pháp lấy bệnh phẩm ung thư tại thời đi m kháng EGFR- TKIs .13: Tai biến của các kỹ thuật sinh thiết lại tổn thương ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs .