Luận án nghiên cứu hiệu quả ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh máu ác tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG), hàng năm, toàn thế giới có khoảng 9 triệu người mắc bệnh ung thư và có khoảng 5 triệu người chết vì căn bệnh này. Ở Việt nam, theo tài liệu của Bệnh viện K Hà Nội, mỗi năm có khoảng 100.000 bệnh nhân ung thư mới và khoảng 50.000 người tử vong vì căn bệnh này. Năm 2000, tại Mỹ có khoảng 54900 trường hợp U lymphô ác tính không Hodgkin mới và có tới 26.100 bệnh nhân tử vong vì căn bệnh này. Cũng theo các số liệu thống kê của Mỹ, bệnh Đa u tủy xương chiếm khoảng 10% các bệnh máu ác tính với tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là 4,3/100.

Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trị bệnh máu ác tính tức là nói tới hoá trị liệu. Việc tăng liều lượng cũng như phối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ tử vong do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu. Sự ra đời của phương pháp ghép tủy xương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc cho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp cho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể thời gian “suy tủy” sau đa hoá trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng.

Ghép tự thân hiệu quả thấp hơn so với ghép đồng loại nhưng ghép tự thân lại được ứng dụng rộng rãi hơn do phương pháp này không yêu cầu các tiêu chuẩn chặt chẽ như người cho tủy phù hợp HLA, giới hạn về tuổi… Đồng thời, ghép tự thân không gây ra các biến chứng nặng nguy cơ tử vong như bệnh ghép chống chủ, kinh phí lại thấp phù hợp với điều kiện kinh tế của người Việt Nam.Trước đây, nguồn tế bào gốc tạo máu được sử dụng cho ghép tự thân thường là tuỷ xương của bệnh nhân. Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật ly tách tế bào, tế bào gốc máu ngoại vi đã 2 nhanh chóng thay thế tuỷ xương và trở thành nguồn tế bào gốc tạo máu chủ yếu cho phương pháp ghép tự thân. Hiện nay, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị rất nhiều các bệnh khác nhau thuộc rất nhiều chuyên khoa: - Các bệnh máu ác tính như đa u tủy xương, u lymphô ác tính. - Các ung thư dạng đặc như ung thư vú, ung thư thận.

- Các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, xuất huyết giảm tiểu cầu, lupus ban đỏ. Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính đã được thực hiện thành công tại thành phố Hồ Chí Minh, Huế, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện Trung ương Quân đội 108, bệnh viện Bộ Công an và bệnh viện Bạch Mai. Tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương, phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được thực hiện thành công với chất lượng cao từ năm 2006. Nhằm đẩy mạnh hơn nữa việc ứng dụng hiệu quả nhất phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị một số bệnh máu ác tính, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm mục tiêu: - Đánh giá kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh Đa u tủy xương và U lymphô ác tính không Hodgkin.

- Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN Ngày 12 tháng 09 năm 2007, giới Y học kỷ niệm 50 năm ngày E.Donnall Thomas thông báo về trường hợp bệnh nhân lơ xê mi cấp đầu tiên được điều trị phối hợp xạ trị, đa hóa trị liệu và truyền tủy của người em sinh đôi cùng trứng. Từ năm 1957, hàng loạt các nghiên cứu lâm sàng cũng như cận lâm sàng về ghép tủy đã được thực hiện ở nhiều nơi trên thế giới.

Tuy nhiên, cũng phải tới thập kỷ 70 của thế kỷ 20, nhóm nghiên cứu của Thomas mới có các báo cáo chính thức về điều trị thành công cho bệnh nhân lơ xê mi cấp giai đoạn cuối bằng ghép tủy đồng loại từ người cho phù hợp sau khi điều kiện hóa bằng tia xạ toàn bộ và cyclophosphamide[1]. Năm 1978, Appelbaum FR và công sự đã thông báo về thành công của các trường hợp ghép tủy tự thân đầu tiên cho các bệnh nhân u lymphô ác tính[2]. Các tiến bộ vượt bậc trong nghiên cứu về ghép tủy như việc sử dụng nguồn tế bào gốc tạo máu ở máu ngoại vi, máu cuống rốn thay cho tủy xương, xây dựng các phác đồ điều kiện hóa mới, cải tiến các phương pháp phòng chống bệnh ghép chống chủ… đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc áp dụng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tại nhiều nơi trên thế giới, góp phần gia tăng nhanh chóng số lượng bệnh nhân được ghép. Vào thời điểm 20 năm sau, năm 1998, đã có tới 17000 trường hợp ghép tủy đồng loại và hơn 30 000 trường hợp ghép tủy tự thân được thực hiện trên toàn thế giới[3].

Hiện nay, ghép tế bào gốc tạo máu đang được thực hiện tại hơn 500 trung tâm của trên 50 quốc gia. Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu Các tế bào gốc tạo máu có khả năng tự nhân lên và khả năng biệt hóa thành tất cả các dòng tế bào máu trưởng thành. Các tế bào gốc tạo máu thường rất ít và chiếm tỷ lệ 1/104đến 1/106tế bào tủy xương. Trong giai đoạn ổn định, đa số các tế bào gốc tạo máu thường ở trạng thái nghỉ ngơi và chỉ có 4 một bộ phận nhỏ tham gia vào chu kỳ tế bào để sinh ra và biệt hoá thành các tế bào tiền thân của các dòng tế bào máu.

Tế bào gốc tạo máu người có khả năng di chuyển từ máu ngoại vi đến cư trú ở tủy xương. Sau khi định cư ở tủy xương, các tế bào gốc này tăng sinh và biệt hóa nhờ tiếp nhận các tín hiệu phát ra từ môi trường tủy xương bao gồm tổ chức đệm ngoài tế bào, các tế bào nội mô và trung mô, và tạo cốt bào. Các tế bào gốc sẽ sinh ra các tế bào gốc đa năng. Tế bào gốc đa năng sau đó sẽ sinh ra tế bào gốc dòng lymphôCLP và tế bào gốc dòng tủy CMP[4].

Tất cả những kết quả nghiên cứu về khả năng di chuyển vào tủy xương, khả năng tái tạo lại hệ thống sinh máu của tế bào gốc tạo máu đã hình thành một nền tảng vững chắc cho kỹ thuật ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, ý tưởng ghép tế bào gốc tạo máu lại xuất hiện đầu tiên là nhờ các nghiên cứu về khả năng sống sót của chuột sau khi bị tia xạ toàn thân (trừ lách) liều chết và được truyền tủy. Năm 1959 đã có nhữngthông báo đầu tiên về kết quả thử nghiệm ghép tủy trên các bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lymphô theo quy trình tia xạ toàn thân liều cận chết và truyền tủy lấy từ anh chị em sinh đôi. Sự phục hồi thành công về mặt huyết học hai tuần sau ghép đã minh chứng cho các kết luận rút ra từ các thực nghiệm trên động vật: ghép tủy phù hợp về mặt miễn dịch có thể giúp tủy bệnh nhân phục hồi được sau khi tia xạ liều cao.

Tuy nhiên, sau đó việc bệnh tái phát trở lại rất nhanh trong vài tháng đã cho thấy tia xạ đơn thuần không đủ để loại trừ bệnh ung thư. Bên cạnh đó, một số các nghiên cứu tiếp theo cũng cho thấy nếu chỉ tia xạ đơn thuần thì có một số bệnh nhân đã có phản ứng thải ghép. Cùng với các kết quả nghiên cứu trên động vật, thất bại của những trường hợp ghép tủy đầu tiên trên người đã mang lại một kết luận vô cùng quan trọng: trong ghép tế bào gốc, để cùng một lúc đạt được hiệu quả ức chế miễn dịch và diệt tối đa các tế bào ung thư, cần có phác đồ điều kiện hóa phối hợp tia xạ với hóa chất và sau này là, trong trường hợp không tia xạ, cần phối hợp các thuốc hóa chất với liều cao [5]. Cho đến nay, định nghĩa “hóa trị liệu liều cao” vẫn còn được hiểu theo 5 nhiều cách khác nhau.

Hryniuk và Bush đã đưa ra khái niệm “cường độ liều”(liều hóa chất tính bằng mg/m2da/tuần) để có thể đo lường được hiệu ứng “liều - đáp ứng”[6]. Hiệu ứng liều - đáp ứng được định nghĩa là một mối tương quan giữa hiệu quả của một thuốc hóa chất với sự tăng dần liều điều trị. Nghiên cứu này cho rằng cường độ của liều hóa chất sẽ tương quan với mức độ đáp ứng, và mức độ đáp ứng thì lại tương quan với thời gian sống thêm của người bệnh. Để giải quyết hiện tượng kháng các phác đồ hóa trị liệu chuẩn, hay nói cách khác để có được kết quả điều trị tốt cho những bệnh nhân không đáp ứng với các phác đồ điều trị chuẩn hàng 1, cần phải tăng liều hóa chất hoặc tia xạ vượt ra khỏi giới hạn gây độc tủy cho phép nhưng nằm trong giới hạn độc cho phép đối với các cơ quan quan trọng khác của cơ thể (tổn thương các cơ quan này do hóa trị hoặc xạ trị có thể gây tử vong).

Dựa vào các lý luận trên, hiện nay, các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng các phác đồ hóa trị liệu phải được xây dựng để có cường độ liều tối đa, và nên chú trọng vào tổng liều được sử dụng trong toàn bộ thời gian điều trị hơn là cố gắng để đạt được một đỉnh liều cao nhất. Bên cạnh đó, các nghiên cứu của Skipper đã cho thấy tỷ lệ xuất hiện các đột biến ngẫu nhiên gây tình trạng kháng thuốc là khoảng 1/106 đến 1/107 tế bào ung thư[7]. Từ kết quả nghiên cứu này, chúng ta có thể suy luận ra là số lượng các đột biến sẽ cao nhất vào thời điểm chẩn đoán hoặc lúc tái phát là những thời điểm mà số lượng tế bào ung thư cao nhất. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được xem như một phương pháp hỗ trợ cho đa hóa trị liệu liều cao nhằm mục đích điều trị cho các bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính không đáp ứng/kháng với các phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn hoặc tái phát.