Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen KRAS ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện K

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh ung thư phổ biến đứng thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây tử vong cao thứ 4 trong các bệnh ung thư [1]. Mỗi năm, ước tính có khoảng 1.000 bệnh nhân mới mắc và 694.000 bệnh nhân tử vong do bệnh UTĐTT. Bệnh UTĐTT phần lớn xảy ra ở các nước phát triển, chiếm 60% các trường hợp [1],[2],[3],[4]. Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012 – IARC), mỗi năm có khoảng 8.768 bệnh nhân mới mắc và 4.131 bệnh nhân tử vong vì căn bệnh này.

Tỉ lệ mắc và tử vong do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phổi, và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phổi, vú, dạ dày và ung thư cổ tử cung [2],[5],[6]. Tiên lượng của UTĐTT ngày càng tốt hơn nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực chẩn đoán và điều trị. Đối với giai đoạn sớm, phẫu thuật là phương pháp chính giúp điều trị triệt căn bệnh UTĐTT. Các phương pháp điều trị bổ trợ cho giai đoạn sớm bao gồm hoá trị và xạ trị giúp cải thiện thời gian sống thêm ở nhóm nguy cơ cao.

Tuy nhiên, trên thực tế có khoảng 60% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, khi đó, các phương pháp điều trị thường nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và kéo dài thời gian sống thêm. Điều trị toàn thân bao gồm hoá trị và điều trị đích là phương pháp chủ đạo trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, tái phát, di căn. Các thuốc điều trị đích đã được áp dụng như cetuximab, panitumumab đối với bệnh nhân không có đột biến gen KRAS, các thuốc nhắm đích thụ thể của yếu tố tăng sinh mạch như bevacizumab, aflibercept và regorafenib cũng đã được áp dụng cho điều trị UTĐTT giai đoạn muộn [7],[8],[9],[10],[11],[12]. 2 Khoảng 80% UTĐTT có biểu hiện quá mức protein EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), yếu tố giữ vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tăng sinh tế bào.

Mặc dù vậy, trên thực tế lâm sàng, có trường hợp bệnh nhân UTĐTT có biểu hiện quá mức EGFR nhưng không đáp ứng với kháng thể chống EGFR (cetuximab, panitumumab). Trên thế giới và ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về các đột biến gen KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncologen homolog) và dự báo tình trạng kháng thuốc có liên quan đến đột biến tại exon 2 ở vị trí codon 12 và 13 [7],[11],[13],[14],[15]. Đối với UTĐTT, trên thế giới, theo các nghiên cứu khác nhau của Wembin Li và CS, Feng Q và CS, kết quả cho thấy tình trạng đột biến gen KRAS hay gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, đại tràng phải nhiều hơn đại tràng trái [16],[17]. Tại Việt Nam, hiện nay vẫn còn ít tác giả quan tâm tới tình trạng đột biến gen KRAS, cũng như mối liên quan của nó với các đặc điểm bệnh học UTĐTT.

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tình trạng đột biến gen KRAS trong ung thư đại trực tràng tại Bệnh viện K” nhằm 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại trực tràng. Đánh giá tình trạng đột biến gen KRAS và mối liên quan với một số đặc điểm bệnh học ung thư đại trực tràng. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

DỊCH TỄ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Tình hình mắc bệnh ung thư đại trực tràng Trên thế giới, UTĐTT là bệnh ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết cao thứ 4 trong các bệnh ung thư [1]. Mỗi năm ước tính có 1.000 bệnh nhân mới mắc và có 694.000 người chết do căn bệnh UTĐTT. Bệnh UTĐTT phần lớn xảy ra ở các nước phát triển chiếm 60% các trường hợp [1],[2],[3].

Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012 - IARC), mỗi năm có khoảng 8.768 bệnh nhân mắc mới, 4.131 bệnh nhân tử vong do căn bệnh UTĐTT. Tỉ lệ mắc và tử vong do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phổi, và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phổi, vú, dạ dày và ung thư cổ tử cung [2],[6]. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư đại trực tràng Cho đến nay, các nhà khoa học thấy thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương tổn tiền ung thư và yếu tố di truyền có liên quan chặt chẽ đến sinh bệnh học UTĐTT [5],[6],[7]. - Yếu tố dinh dưỡng UTĐTT liên quan chặt với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, thực phẩm có nhiều mỡ, thịt động vật làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi và thúc đẩy sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột nhất là những vi khuẩn yếm khí như Clostridia.

Các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật thành các chất chuyển hoá có khả năng tác động tới sự sinh sản của các tế bào biểu mô ruột [18]. 4 Chế độ ăn ít chất xơ, chế độ ăn thiếu các vitamin, A, B, C, E, thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung thư. Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [19],[20],[21],[22]. - Các thương tổn tiền ung thư  Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ung thư.

Nhiều nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân viêm đại trực tràng chảy, máu nguy cơ tiến triển tới ung thư là 20-25% sau thời gian khoảng trên 10 năm [23],[24],[25].  Polyp đại tràng Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều loại polyp: Polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi. Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học.

Loại polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hoá 25-40%. Những polyp có kích thước > 2cm có nguy cơ ung thư cao [26], [27]. - Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT, với gen sinh UT và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polypsis: FAP) và hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp (Hereditary nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [26],[27],[28],[29],[30]. Các hội chứng di truyền trong UTĐTT: + Hội chứng UTĐTT di truyền không polyp (hội chứng Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT.

Có thể phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [28],[27],[31]. 5 + Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ở lứa tuổi trước 30, tỉ lệ ung thư hoá cao [27],[28],[30]. + Hội chứng Peutz Jeghers: Bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt là ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [32],[33].

+ Juvenile polyposis: Như hội chứng Peutz Jeghers, nhưng xảy ra ở thanh thiếu niên, polyp chủ yếu ở đại tràng, nguy cơ cao chuyển thành ung thư [34]. + Cowden syndrome: Nhiều polyp ở toàn bộ đường tiêu hóa, nhưng không có nguy cơ chuyển thành ung thư [30],[32]. + Hội chứng Gardner: Gồm đa polyp kèm theo các u bó sợi (desmoid tumor). + Hội chứng Turcot: Gồm đa polyp ở đại trực tràng và u thần kinh trung ương.

Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường [4]. + Hội chứng Muir-Torre: Kèm theo polyp đại tràng còn có các khối u trên da [35],[36]. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 1. Triệu chứng lâm sàng - Đau bụng: Là một trong những triệu chứng sớm, hoàn cảnh xuất hiện cơn đau không theo một quy luật nào về cường độ, thời gian và không liên quan đến bữa ăn.

Ung thư đại tràng phải thường đau âm ỉ, khư trú ở bên phải, khi đến muộn thường có triệu chứng bán tắc ruột. Ung thư đại tràng trái thường theo kiểu thâm nhiễm, xơ vòng khi phát triển làm cho đại tràng chít hẹp nên đau bụng thường quặn từng cơn có khi đau dữ dội, ung thư ở trực tràng hay có đau âm ỉ lan xuống hạ vị. - Rối loạn tiêu hoá: Thường gặp táo bón hoặc ỉa lỏng hoặc xen kẽ giữa táo bón và ỉa lỏng. Táo bón thường gặp ở đại tràng trái nhiều hơn do ung thư 6 thường nhanh chóng làm hẹp lòng ruột cản trở lưu thông của phân, gây ứ đọng phân làm tăng quá trình thối rữa và lên men sinh nhiều hơi làm bụng chướng.

Tăng bài tiết chất nhầy ở ruột làm ỉa lỏng đôi khi có máu, ỉa lỏng hay gặp khi có u ở đại tràng phải do tính chất giải phẫu của đại tràng phải tiếp cận ruột non phân ở đây còn lỏng. U ở trực tràng thường gây thay đổi thói quen đại tiện, gây hội chứng giả lỵ với mót rặn và đau sau hậu môn khi đi ngoài, phân có thể khuôn nhỏ, kiểu bút chì hay phân dẹt. - Đi ngoài ra máu: Máu trong phân là do chảy máu từ khối ung thư, chảy máu ở đại tràng phải phân có màu đỏ sẫm, chảy máu ở đại tràng trái phân có mầu đỏ hơn, máu thường lẫn một chút nhầy của niêm mạc ruột. Đối với ung thư trực tràng đi ngoài ra máu là triệu trứng hay gặp nhất, triệu chứng chảy máu trực tràng rất đa dạng với phân toàn máu hoặc lẫn nhày máu mũi, có thể xuất hiện từng đợt hoặc kéo dài làm bệnh nhân thiếu máu [20].

- Triệu chứng toàn thân: Thường BN thấy mệt mỏi, cảm giác chán ăn, sút cân. Nếu bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có dấu hiệu da xanh, thiếu máu hay sốt, di căn xa lên hạch thượng đòn trái. - Khám bụng: Thường chỉ tìm thấy dấu hiệu khi ung thư đã ở giai đoạn tiến triển như di căn gan, cổ trướng hay dấu hiệu tắc ruột khi u gây chít hẹp hoàn toàn lòng trực tràng. - Thăm trực tràng: Là khám lâm sàng quan trọng nhất để đánh giá tình trạng khối u trực tràng thấp.

Các tiêu chuẩn cần được ghi nhận khi thăm trực tràng là: Cực dưới u cách rìa hậu môn bao nhiêu cm, kích thước u so với chu vi lòng trực tràng (chiếm 1/2 chu vi, 2/3 chu vi…), độ di động của u, tính chất u (loét sùi, dễ chảy máu, tổ chức mủn hoại tử), trương lực của cơ thắt hậu môn. Ung thư trực tràng trung bình và cao thường khó sờ thấy khối u. Cận lâm sàng 1. Nội soi Lịch sử phát triển của nội soi − Năm 1898: Quenu thực hiện nội soi trực tràng ở Đức.