Luận án nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh loạn dưỡng cơ vùng đai chi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NAM CHUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ BẤT THƯỜNG GEN TRONG BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ VÙNG ĐAI CHI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2024 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NAM CHUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ BẤT THƯỜNG GEN TRONG BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ VÙNG ĐAI CHI Chuyên ngành: Nội Xương Khớp Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1. Trần Vân Khánh HÀ NỘI - 2024 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội, Trung tâm Cơ xương khớp - bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám đốc Bệnh viện E, Khoa Cơ xương khớp – nơi tôi công tác, các khoa phòng nơi tôi học tập. Với tất cả lòng kính trọng, yêu mến và sự biết ơn chân thành, tôi xin gửi tới PGS. Nguyễn Văn Hùng, GS.

Trần Vân Khánh, những người thầy tận tình dạy dỗ cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận quý báu và trực tiếp hướng dẫn trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi vô cùng cảm ơn GS.Thirugnanam, người thầy đã giúp đỡ tận tình và trực tiếp hướng dẫn tôi tỉ mỉ từng ca trong thăm khám lâm sàng, thăm dò điện sinh lý, mô bệnh học cũng như trong các buổi seminar các bệnh thần kinh cơ trong thời gian 3 tháng học tập tại Trung tâm bệnh Thần kinh-Cơ, Viện Khoa học Thần kinh Singapore cũng như thời gian sau đó. Tôi vô cùng cảm ơn các thầy cô, các đồng nghiệp trong chuyên ngành Cơ xương khớp và các chuyên ngành khác như Thần kinh, Di truyền, Giải phẫu bệnh, Nhi khoa, Phục hồi chức năng, chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Văn Tuận, BSCKII.

Trần Văn Chương, bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ, chỉ bảo tôi những ý kiến qúy báu trong thời gian học tập và hoàn thành nghiên cứu này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng cơ sở, hội đồng cấp trường đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ chỉ bảo và đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thành luận án. Tôi xin cảm ơn tập thể bác sỹ, điều dưỡng Khoa Cơ xương khớp, Khoa Thần kinh, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện E đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập và thực hiện đề tài. Xin cảm ơn và ghi nhận tấm lòng của các bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên, khích lệ giúp đỡ tôi về mặt tinh thần trong suốt những ngày tháng qua.

Tôi cũng xin cảm ơn mọi người thân trong gia đình tôi, những người đã hết lòng thương yêu, giúp đỡ và cũng là động lực để tôi luôn nỗ lực hết mình vượt qua khó khăn, vươn lên phía trước. Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2024 Người thực hiện Trần Nam Chung LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Nam Chung, nghiên cứu sinh khóa 37, chuyên ngành Nội xương khớp, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Văn Hùng và GS.

Trần Vân Khánh. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2024 Người thực hiện Trần Nam Chung DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADL : Các hoạt động cơ bản hàng ngày (Activities of Daily Living) AAN : Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ (American Academy of Neurology) AANEM : Hiệp hội Thần kinh cơ và Điện chẩn đoán Y học Hoa Kỳ (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine) BN : Bệnh nhân BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) CK : Men cơ (Creatin Kinase) CS : Cộng sự ddNTP : dideoxynucleotide triphosphate dNTP : deoxynucleotide triphosphate DNA : Axít Deoxyribonucleic (ADN) (Deoxyribonucleic Acid) ĐTNC : Đối tượng nghiên cứu ENMC : Mạng lưới Trung tâm Thần kinh Châu Âu (European Neuro Muscular Centre) LDCVĐC : Loạn dưỡng cơ vùng đai chi (Limb-Girdle Muscular Dystrophy - LGMD) IADL : Các hoạt động hỗ trợ hàng ngày (Instrumental Activities of Daily Living) NC : Nghiên cứu NGS : Giải trình tự gen thế hệ mới (Next Generation Sequencing) WGS : Giải trình tự toàn bộ hệ gen (Whole Genome Sequencing) WES : Giải trình tự toàn bộ exom (Whole Exome Sequencing) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN. Đại cương về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Định nghĩa, nguyên nhân và phân loại.

Đặc điểm dịch tễ học. Cơ chế bệnh sinh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Chẩn đoán và điều trị Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Đặc điểm lâm sàng Loạn dưỡng cơ vùng đai chi.

Cận lâm sàng bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Chẩn đoán Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Chẩn đoán phân biệt. Đánh giá chức năng vận động của người bệnh.

Triển vọng điều trị. Cơ chế di truyền phân tử và các biến thể gen. Định nghĩa biến thể gen. Cơ chế di truyền phân tử của bệnh Loạn dưỡng cơ vùng đai chi.

Loạn dưỡng cơ vùng đai chi di truyền trội. Loạn dưỡng cơ vùng đai chi di truyền lặn. Mối tương quan kiểu gen- kiểu hình Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Các phương pháp xét nghiệm di truyền phân tử.

Vai trò của xét nghiệm di truyền phân tử. Các kỹ thuật giải trình tự. Các nghiên cứu hiện nay về Loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Nghiên cứu trên thế giới.

Nghiên cứu tại Việt Nam. 49 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chí lựa chọn vào mẫu nghiên cứu.

Tiêu chí loại trừ khỏi mẫu nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu.

Các bước tiến hành nghiên cứu. Phương pháp xử lý số liệu. Hạn chế sai số trong nghiên cứu. Xử lý số liệu.

Dụng cụ, trang thiết bị, hóa chất nghiên cứu. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 67 2. Thiết bị, hóa chất xét nghiệm đột biến gen. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

69 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu. Phân bố về giới của nhóm đối tượng nghiên cứu. Phân bố về tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu:.

Đặc điểm về địa dư và dân tộc. Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể BMI. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Các đặc điểm lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu.

Đánh giá chức năng vận động trên lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu. Kết quả phát hiện một số bất thường gen trên nhóm đối tượng nghiên cứu. Kết quả xác định biến thể gen liên quan đến LDCVĐC.

Kết quả phân bố tần suất các phân nhóm LDCVĐC. Kết quả phân tích ảnh hưởng chức năng của các biến thể. Kết quả phát hiện người mang gen trong một số gia đình. 95 Chương 4: BÀN LUẬN.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu. Kết quả phát hiện bất thường gen liên quan kiểu hình loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Phân bố tần suất các biến thể liên quan đến loạn dưỡng cơ vùng đai chi.

Phân bố tần suất các phân nhóm loạn dưỡng cơ vùng đai chi. Phân tích ảnh hưởng của biến thể đến kiểu hình. Kết quả khảo sát phả hệ của người bệnh mang biến thể di truyền. 144 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN.

145 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng. Phân loại chỉ số khối cơ thể. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của dấu hiệu Gower’s.

Phân loại mức độ yếu cơ dựa trên độ nặng của dấu hiệu Gower’s. Các biến số, chỉ số nghiên cứu cho các bất thường gen liên quan đến LDCVĐC. Phân bố về nhóm tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu. Phân bố thể trạng theo chỉ số khối cơ thể.

Đặc điểm về tiền sử gia đình. Các đặc điểm về thời gian diễn biến bệnh. Phân bố nhóm tuổi khởi phát bệnh và tuổi được chẩn đoán. Đặc điểm phân bố và các tổn thương cơ trên lâm sàng.

Động tác Gowers’ và phân loại mức độ yếu cơ đai hông. Đặc điểm triệu chứng yếu cơ trên lâm sàng. Phân bố cơ lực vùng đai chi của bệnh nhân nghiên cứu. Phân bố cơ lực ngọn chi của bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm teo cơ vùng đai chi của bệnh nhân nghiên cứu. Một số triệu chứng khác trên lâm sàng. Khả năng quản lý các hoạt động cá nhân cơ bản hàng ngày của BN theo thang điểm Katz ADL. Khả năng quản lý các hoạt động hỗ trợ cuộc sống hàng ngày của BN theo thang điểm Lawton IADL.

Chức năng vận động của chi trên theo thang điểm Brooke và chi dưới theo thang điểm Vignos. Kết quả Nghiệm pháp ghế đẩu của BN theo phân nhóm mức độ yếu cơ dựa vào biểu hiện động tác Gowers’. Kết quả Nghiệm pháp thời gian đứng lên và đi TUG của BN theo phân nhóm mức độ yếu cơ dựa vào biểu hiện động tác Gowers’ 81 Bảng 3. Kết quả xét nghiệm sinh hóa.

Kết quả xét nghiệm các chỉ số liên quan đến phản ứng viêm. Kết quả xét nghiệm điện cơ. Đặc điểm xét nghiệm điện cơ kim. Kết quả xét nghiệm mô bệnh học.

Đặc điểm xét nghiệm mô bệnh học của nhóm đối tượng nghiên cứu. Mối liên quan giữa nhóm BN có và không có xét nghiệm giải trình tự gen NGS. Kết quả xác định biến thể gen liên quan đến bệnh LDCVĐC. Phân bố tần suất các phân nhóm LDCVĐC theo kiểu di truyền.

Đặc điểm kiểu gen và phân loại chức năng của các biến thể. Kết quả dự đoán ý nghĩa gây bệnh của các biến thể mới bằng phân tích in silico. Tóm tắt một số đặc điểm kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân LDCVĐC đã được phân loại gây bệnh/có thể gây bệnh theo ACMG/AMP.