Luận án TS Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và đa hình gen AGT với bệnh thận đái tháo đường

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ ĐIỂM ĐA HÌNH GEN AGT VỚI BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THỊ THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÁC ĐỊNH MỐI LIÊN QUAN CỦA MỘT SỐ ĐIỂM ĐA HÌNH GEN AGT VỚI BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Chuyên ngành : Nội thận – Tiết niệu Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. Đặng Thị Việt Hà Hà Nội – Năm 2023 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu thực hiện đề tài này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của lãnh đạo cơ quan, thầy cô, đồng nghiệp, các bệnh nhân, bạn bè và gia đình thân yêu của mình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS. Đặng Thị Việt Hà, Phó Giám đốc Trung tâm Thận - Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai là người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.

Đặc biệt, tôi muốn dành sự tri ân tới PGS. Vương Tuyết Mai, Nguyên Phó Trưởng khoa Nội 2, Trưởng Đơn nguyên Lọc máu, Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, người thầy đã đặt nền móng cho nguyên cứu này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến GS. Tạ Thành Văn, PGS.

Trần Vân Khánh cùng các thầy cô trong Trung tâm Gen-Protein Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình giúp đỡ tôi trong một lĩnh vực hoàn toàn mới mẻ về sinh học phân tử. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Thị Thuý Hằng và tập thể các bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên Khoa Khám bệnh và Trung tâm Xét nghiệm Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này.

Đặc biệt, tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, các thầy cô trong Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội và tập thể cán bộ, giảng viên của Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam đã ủng hộ và giúp đỡ tôi về mọi mặt để tôi có thể hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục của cha mẹ tôi cùng sự ủng hộ động viên của chồng, hai con luôn ở bên tôi, sự chia sẻ khích lệ của gia đình, bạn bè và đồng nghiệp là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Tác giả LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Thị Thu Hương, nghiên cứu sinh khoá 33, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên nghành Nội thận – Tiết niệu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của cô PGS.

Đặng Thị Việt Hà. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 09 tháng 03 năm 2023 Người viết cam đoan Trần Thị Thu Hương DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ AGT Angiotensinogen AngII Angiotensin II AGE Advanced glycation end products ACE Angiotensin-converting enzyme (Enzym chuyển đổi angiotensin) ACR Tỷ lệ albumin/creatinin nước tiểu (albumin /creatinin ratio) ARB Thuốc chẹn thụ thể angiotensin (Angiotensin receptor blocker) ADA Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Assosiation) ADVANCE The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes AT1 Angiotensin II receptor typ BN Bệnh nhân CRP-hs High-sensitivity C-reactive protein (Protein phản ứng C độ nhạy cao) ĐTĐ Đái tháo đường HATT Huyết áp tâm thu HATr Huyết áp tâm trương IDF Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) IFCC Liên đoàn quốc tế về hoá sinh lâm sàng (International Federation of Clinical Chemists) KDIGO Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (Kidney Disease Improving Global Outcomes) MLCT Mức lọc cầu thận PCR-RFLP Kỹ thuật cắt enzym giới hạn (Polymerase Chain Reaction - Restric Fragment Length Polymorphysm) RAAS Renin Angiotensin Aldosterone System SNP Đa hình đơn nucleotide (Single Nucleotide Polymorphism) THA Tăng huyết áp TGF-β Transforming Growth Factor UKPDS Nghiên cứu về bệnh đái tháo đường ở Vương Quốc Anh (United Kingdom Prospective Diabetes Study) JDCS Nghiên cứu về biến chứng bệnh ĐTĐ Nhật bản (Japan Diabetes Complications Study) VADT Veterans Affairs Diabetes Trial MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn…………………………………………………………………….i Lời cam đoan………………………………………………………………….ii Danh mục các chữ viết tắt……………………………………………………iii Mục lục……………………………………………………………………….iv Danh mục bảng, biểu, sơ đồ, hình vẽ…………………………………………v ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………. Đại cương về bệnh thận đái tháo đường. Dịch tễ học của bệnh thận đái tháo đường. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường.

Chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường. Quản lý và điều trị bệnh thận đái tháo đường. Đa hình gen AGT, CMA1, CYP11B2 và cơ chế bệnh học phân tử của bệnh thận đái tháo đường.

Đa hình tại vị trí M235T của gen AGT. Đa hình tại vị trí (-1903)G>A của gen CMA1. Đa hình tại vị trí (-344)T>C của gen CYP11B2. Cơ chế bệnh học phân tử của đa hình AGT M235T, CMA1(-1903)G>A và CYP11B2 (-344) T>C gây ra biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường.

Các nghiên cứu về gen AGT, CMA1 và CYP11B2 ……………………. Các nghiên cứu trên thế giới. Các nghiên cứu trong nước. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Đối tượng nghiên cứu. Nhóm nghiên cứu. Nhóm chứng bệnh. Phương pháp nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Cách tiến hành nghiên cứu. Các thông số nghiên cứu kiểm định theo phương pháp tính toán.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và tính toán áp dụng trong nghiên cứu. Kỹ thuật phân tích đa hình gen AGT M235T, CMA1 (-1903)G>A và CYP11B2 (-344)T>C giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh. Xử lý số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu của đề tài.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu.

Mối liên quan giữa đa hình gen AGT M235T, CMA1 (-1903) G>A, CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu. Đa hình gen AGT M235T và mối liên quan giữa các kiểu gen với bệnh thận đái tháo đường. Đa hình gen CMA1 (-1903)G>A và mối liên quan giữa các kiểu gen với bệnh thận đái tháo đường. Đa hình gen CYP11B2 (-344)T>C và mối liên quan giữa các kiểu gen với bệnh thận đái tháo đường.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm về tuổi, giới tính và BMI. Thời gian mắc đái tháo đường typ 2 và yếu tố gia đình. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường.

Bàn về kiểm soát glucose máu của nhóm nghiên cứu. Bàn về kiểm soát huyết áp và biến chứng tim mạch ở nhóm nghiên cứu 100 4. Bàn về nguy cơ viêm thận mạn ở nhóm nghiên cứu. Bàn về nồng độ ACR và mức lọc cầu thận của nhóm nghiên cứu.

Phân tích mối liên quan giữa đa hình AGT M235T, CMA1 (-1903) G>A và CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu. Bàn về đa hình AGT M235T và mối liên quan giữa kiểu gen đồng hợp tử CC với bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu. Mối liên quan giữa đa hình CMA1 (-1903)G>A với bệnh thận ĐTĐ và một số yếu tố nguy cơ gây tiến triển bệnh thận mạn ở nhóm nghiên cứu. Mối liên quan giữa đa hình CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận ĐTĐ và một số yếu tố nguy cơ gây tiến triển bệnh thận mạn ở nhóm nghiên cứu 119 KẾT LUẬN ……………………………………………………………….126 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ VỀ ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.Đặc điểm về các giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường .Các thuốc điều trị hạ glucose máu cho bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận mạn theo khuyến cáo của KDIGO 202061 .Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn của bệnh thận ĐTĐ theo nồng độ albumin niệu và mức lọc cầu thận54 .Công thức tính và phân loại albumin niệu theo nồng độ ACR48.Tiêu chuẩn phân loại BMI .Đặc điểm về nhân trắc học của đối tượng nghiên cứu .Đặc điểm về hút thuốc lá, thời gian mắc bệnh ĐTĐ typ 2, tiền sử gia đình mắc bệnh ĐTĐ và bệnh thận mạn của đối tượng nghiên cứu.Đặc điểm về huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương của bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu .Đặc điểm về một số chỉ số xét nghiệm về máu, xét nghiệm nước tiểu và chức năng thận của bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu .Đặc điểm về một số chỉ số tế bào hồng cầu máu và bạch cầu máu theo giới tính của bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu .Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường theo giới tính ở nhóm nghiên cứu .Đặc điểm về glucose máu lúc đói, HbA1c theo giới tính của bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường ở nhóm nghiên cứu .Đặc điểm về các chỉ số lipid máu và nguy cơ tim mạch theo giới tính của bệnh nhân thận đái tháo đường ở nhóm nghiên cứu.Mối liên hệ giữa tuổi, giới, thời gian mắc ĐTĐ typ 2 và nồng độ ACR với bệnh thận đái tháo đường của nhóm nghiên cứu .Mối liên quan giữa huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và nồng độ ACR với bệnh thận đái tháo đường ở nhóm nghiên cứu .Mối liên quan giữa nồng độ glucose máu lúc đói, HbA1c và nồng độ ACR của bệnh thận đái tháo đường ở nhóm nghiên cứu .Bảng thống kê kiểu gen và tần suất alen của gen AGT M235T ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh .Đặc điểm về tần suất kiểu gen và alen của gen AGT M235T ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh .Đặc điểm phân bố các kiểu gen AGT M235T theo giới tính của bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường theo kiểu gen AGT M235T .