Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu mô bệnh học, HMMD tiền ung thư & UTBMTBG (Trần Ngọc Minh)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NGỌC MINH NGHI£N CøU M¤ BÖNH HäC Vµ HãA M¤ MIÔN DÞCH TæN TH¦¥NG TIÒN UNG TH¦ Vµ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN NGỌC MINH NGHI£N CøU M¤ BÖNH HäC Vµ HãA M¤ MIÔN DÞCH TæN TH¦¥NG TIÒN UNG TH¦ Vµ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN Ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y Mã số: 62720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Văn Hưng HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi tận tình trong thời gian học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế Hoạch tổng hợp, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện ĐHY Hà Nội, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Bệnh Viện Việt Đức và Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh Viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành nghiên cứu của mình. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn của tôi - PGS.

Nguyễn Văn Hưng - đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và cũng là người thầy đầu tiên hướng dẫn tôi vào học ngành Giải phẫu bệnh, người khai phá và truyền cho tôi ý tưởng niềm cảm hứng và say mê khi đi sâu nghiên cứu lĩnh vực này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, cô, anh, chị, em đồng nghiệp trong Bộ môn Giải phẫu bệnh thân yêu của tôi, đặc biệt Cô TS. Nguyễn Thúy Hương đã truyền đạt kiến thức, luôn dìu dắt, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập cũng như trong công tác hàng ngày. Tôi xin bảy tỏ lòng cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy, cô, anh chị em nhân viên tập thể Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện ĐHY Hà Nội, nơi tôi làm việc và nghiên cứu hàng ngày đã hết lòng vì tôi để hoàn thành Luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp đã nhiệt tình giúp đỡ, trao đổi và hợp tác với tôi trong công việc chuyên môn và nghiên cứu khoa học để đến ngày hôm nay tôi mới có thể hoàn thành xong luận án này. Tôi xin bảy tỏ sự cảm ơn tới các bệnh nhân đã góp phần, hỗ trợ giúp tôi hoàn thành nghiên cứu này. Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình – các Bố, Mẹ và Vợ, các con tôi, cùng người thân và bạn bè đã luôn sát cánh, dành cho tôi sự yêu thương vô bờ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 Tác giả Trần Ngọc Minh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Ngọc Minh, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp Y, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 Tác giả Trần Ngọc Minh NHỮNG TỪ VIẾT TẮT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases (Hội gan mật Hoa Kỳ) AFP Alpha Fetoprotein APASL Asian Pacific Association for the Study of Liver (Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương) Arg-1 Arginase-1 B-HCA β-catenin-mutated HCA – U tuyến tế bào gan đột biến gen Beta-catenin BN Bệnh nhân BĐTBL Biến đổi tế bào lớn BĐTBN Biến đổi tế bào nhỏ CĐHA Chẩn đoán hình ảnh CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính EASL European Association for the Study of the Liver (Hội Gan mật Châu Âu) FNA (Fine Needle Aspiration) - Chọc hút bằng kim nhỏ GPB Giải phẫu bệnh GPC-3 Glypican-3 GS Glutamine Synthetase HepPar-1 Hepatocyte Paraffin-1 H-HCA Hepatocyte nuclear factor 1 α-mutated HCA – U tuyến tế bào gan đột biến yếu tố 1 α trong nhân tế bào gan. HMMD Hóa mô miễn dịch HSP-70 Heat shock protein – 70 – Protein sốc nhiệt 70. I-HCA Inflammatory HCA- U tuyến tế bào gan viêm JSH (Japan Society of Hepatology) - Hội Gan mật Nhật Bản L-FABP Liver fatty acid binding protein (Protein liên kết với acid béo của gan) MBH Mô bệnh học NC Nghiên cứu NLS Nốt loạn sản PAS Periodic Acid Shiff pCEA Polyclonal Carcinoembryonic Antigen QSNKT Quá sản nốt khu trú SAA Serum Amyloid A – Protein Amyloid A huyết thanh SIR Society of Interventional Radiology (Hội can thiệp điện quang) TERT Telomarase sao chép ngược TNM Phân loại T, N, M U-HCA Unclassified HCA – U tuyến tế bào gan không phân loại UTBM Ung thư biểu mô UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan UTG Ung thư gan UTKNT U thần kinh nội tiết UTTBG U tuyến tế bào gan VGB Viêm gan B VGC Viêm gan C MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN.

Cơ sở phân tử của UTBMTBG. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG của Bộ Y tế Việt Nam. Dấu ấn sinh học chẩn đoán.

Chẩn đoán hình ảnh. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng. Sinh thiết và tế bào học chẩn đoán. Tổn thương tiền ung thư gan.1 Biến đổi tế bào gan.

Nốt loạn sản. U tuyến tế bào gan. Ung thư biểu mô tế bào gan. Ung thư biểu mô tế bào gan sớm.

Hóa mô miễn dịch liên quan đến chẩn đoán UTBMTBG và tiền ung thư gan. Polyclonal Carcinoembryonic Antigen. Protein sốc nhiệt 70. Dấu ấn CD34.

Các dấu ấn khác. Tình hình nghiên cứu trong nước và quốc tế. 34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn. Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu.

Cách chọn mẫu nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Biến số nghiên cứu. Phương tiện và kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu.

Quy trình nghiên cứu. Tiêu chuẩn xác định, đánh giá biến số nghiên cứu. Xử lý số liệu và hạn chế sai số. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

52 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số đặc điểm chung. Đặc điểm phân bố về tuổi, giới của bệnh nhân UTBMTBG. Đặc điểm phân bố về tuổi, giới của bệnh nhân UTTBG.

Đặc điểm phân bố về số lượng u của bệnh nhân UTBMTBG. Đặc điểm phân bố về kích thước u của bệnh nhân UTBMTBG. Đặc điểm phân bố về nồng độ AFP huyết thanh của bệnh nhân UTBMTBG. Đặc điểm phân bố về tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B, C của bệnh nhân UTBMTBG.

Đặc điểm tổn thương tiền ung thư gan và UTBMTBG. Tổn thương tiền ung thư gan. Các đặc điểm của UTBMTBG. Đối chiếu và tìm mối liên quan của một số yếu tố khác và mô học.

Đối chiếu giữa kích thước u với độ mô học trong UTBMTBG .Đối chiếu giữa nồng độ AFP huyết thanh với độ mô học trong UTBMTBG. Đối chiếu giữa típ MBH với độ mô học trong UTBMTBG. Đối chiếu giữa xâm nhập mạch với độ mô học trong UTBMTBG 69 3. Đặc điểm HMMD trong tổn thương tiền ung thư và UTBMTBG.

Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong UTTGB. Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong NLS. Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong UTBMTBG. Đặc điểm bộc lộ khi nhuộm 3 dấu ấn HMMD (HSP-70, GPC-3, GS) trong UTBMTBG biệt hóa cao và NLS độ cao.

Giá trị khi khi nhuộm phối hợp 3 dấu ấn (HSP-70, GPC-3, GS) trong chẩn đoán phân biệt UTBMTBG biệt hóa cao và NLS độ cao. 74 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Một số đặc điểm chung. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân UTBMTBG.

Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh nhân UTTBG. Sự phân bố về số lượng u của nhóm bệnh nhân UTBMTBG. Sự phân bố về kích thước u của nhóm bệnh nhân UTBMTBG. Nồng độ AFP của nhóm bệnh nhân UTBMTBG.

Tình trạng nhiễm vi rút viêm gan ở nhóm bệnh nhân UTBMTBG 83 4. Đặc điểm mô bệnh học của tổn thương tiền ung thư. Nốt loạn sản tế bào gan. U tuyến tế bào gan.

Các đặc điểm mô bệnh học của UTBMTBG. Đặc điểm các típ mô bệnh học. Đặc điểm tế bào u. Tình trạng xâm nhập mạch trong UTBMTBG.

Tình trạng xơ hóa gan ở mô quanh UTBMTBG. Đối chiếu một số đặc điểm mô học với độ mô học. Đối chiếu kích thước u với độ mô học. Đối chiếu nồng độ AFP huyết thanh và với độ mô học.

Đối chiếu giữa típ mô bệnh học với độ mô học. Đối chiếu tình trạng xâm nhập mạch với độ mô học. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán các tổn thương gan. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán UTTBG.

Vai trò của HMMD trong chẩn đoán các NLS và UTBMTBG .126 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Bảng tóm tắt đặc điểm tế bào học và mô bệnh học của NLS và UTBM gan sớm. Bảng thông tin kháng thể nhuộm trong nghiên cứu. Bảng đặc điểm mô bệnh học phân loại các tổn thương.

Phân bố giữa tuổi và giới của UTTBG. Phân bố về số lượng u. Phân bố về kích thước u. Phân bố về nồng độ AFP huyết thanh.

Phân bố tình trạng nhiễm vi rút viêm gan. Phân bố về số lượng và đặc điểm MBH của NLS. Phân bố về số lượng và đặc điểm MBH của các típ UTTBG. Phân bố tổn thương theo típ MBH của UTBMTBG.

Phân bố tổn thương theo hình thái tế bào học của UTBMTBG. Phân bố tổn thương theo độ mô học của UTBMTBG. Tình trạng xâm nhập mạch trong UTBMTBG. Phân bố tình trạng xơ hóa gan trong UTBMTBG.

Đối chiếu giữa kích thước u với độ mô học. Liên quan giữa nồng độ AFP huyết thanh với độ mô học. Liên quan giữa típ MBH với ĐMH của UTBMTBG. Đối chiếu tình trạng xâm nhập mạch với độ mô học.

Tình trạng bộc lộ dấu ấn HMMD trong các típ UTTBG. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD trong nốt loạn sản .