Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, đột biến BRAF và điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng I-131 của PGS. Lê Ngọc Hà

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP BIỆT HÓA KHÁNG 131I LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐỘT BIẾN GEN BRAF VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP BIỆT HÓA KHÁNG 131I Ngành: Ung thư Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS. Lê Ngọc Hà HÀ NỘI - 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Lan Hương, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. Lê Ngọc Hà 2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2023 Người viết cam đoan ký và ghi rõ họ tên DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN Axit deoxyribonucleic AJCC (American Joint Committee on Cancer) Liên Uỷ ban về Ung thư Mỹ Anti-Tg Kháng thể kháng thyroglobulin ATA (American Thyroid Association) Hiệp hội tuyến giáp Mỹ BN Bệnh nhân BRAF V600E (B-type Raf kinase) Gen BRAF V600E CT (Computed Tomography) Chụp cắt lớp vi tính ETA (European Thyroid Asociation) Hiệp hội tuyến giáp Châu Âu ESMO (European Society for Medical Oncology) Hiệp hội Bác sĩ Ung thư Châu Âu ETE (Extrathyroidal extension) xâm lấn ngoài tuyến giáp GPB Giải phẫu bệnh FDA (U. Food and Drug Administration) cơ quan quản lí thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ 18 18 FDG: F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose FNA (Fine Needle Aspiration) Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ GPB Giải phẫu bệnh MAPK Mitogen Activated Protein Kinase MRI (Magnetic Resonance Imaging) Chụp cộng hưởng từ N (Node) Hạch NIS (Sodium/Iodide symporter) Protein vận chuyển ion idua qua màng tế bào NCCN (The National Comprehensive Cancer Network) Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ NTRK Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase PCR (Polymerase Chain Reaction) Phản ứng chuỗi Polymerase PET (Positron Emission Tomography) Chụp cắt lớp positron RET Rearranged during Transfection SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) Chụp xạ hình cắt lớp vi tính đơn photon SD (Standard deviation) Độ lệch chuẩn SUV (Standardized uptake value) Giá trị hấp thu chuẩn hóa T (Tumor) Khối u T4 Tetra-iodo thyroxin T3 Tri-iodo thyronin Tg Thyroglobulin Xét nghiệm Thyroglobulin huyết thanh khi bị ức chế bởi hormone Tg ức chế tuyến giáp (BN đang uống hormon) Xét nghiệm Thyroglobulin huyết thanh khi bị kích thích bởi TSH Tg kích thích (BN ngừng uống hormone, TSH ≥ 30mIU/l) TMB (Tumor Mutational Burden) gánh nặng đột biến khối u TPO Thyroid Peroxidase TSH Thyroid stimulating hormon (Thyroid stimulating hormon receptor) Thụ thể gắn TSH trên màng TSHR tế bào UTTG Ung thư tuyến giáp WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới XHTT Xạ hình toàn thân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Khái niệm về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ:. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ. Triệu chứng lâm sàng.

Các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ. Các dấu ấn sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I. Điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I.

Điều trị hormone tuyến giáp. Điều trị phẫu thuật. Điều trị i-ốt phóng xạ. Các phương pháp điều trị tại chỗ.

Điều trị hoá chất. Điều trị đích. Điều trị miễn dịch:. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ốt phóng xạ.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Thời gian nghiên cứu. Địa điểm nghiên cứu.

Cỡ mẫu và cách chọn mẫu. Phương tiện nghiên cứu:. Một số biến số và chỉ số trong nghiên cứu. Các bước tiến hành.

Đánh giá kết quả điều trị. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu. Xử lí số liệu. Đạo đức nghiên cứu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E ở bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến gen BRAF V600E. Kết quả điều trị. Kết quả phẫu thuật.

Lựa chọn phương pháp điều trị sau phẫu thuật. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E của BN UTTG biệt hóa kháng 131I:. Đặc điểm lâm sàng:. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đặc điểm cận lâm sàng trên BN UTTG biệt hóa kháng 131I. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến BRAF V600E. Kết quả điều trị. Kết quả phẫu thuật.

Phương pháp điều trị sau phẫu thuật và đánh giá thời gian sống thêm. 133 DANH MỤC BẢNG Bảng 3. Đặc điểm tuổi và giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa kháng 131I. Đánh giá TNM, giai đoạn bệnh theo AJCC và nguy cơ tái phát tại thời điểm phẫu thuật ban đầu.

Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo số lần điều trị và tổng liều điều trị 131 I. Thời gian phát hiện kháng 131I. Phân nhóm bệnh nhân kháng 131I theo ATA 2015. Vị trí tái phát, di căn ở UTTG biệt hoá kháng 131I.

So sánh Tg kích thích, anti-Tg kích thích sau phẫu thuật và tại thời điểm kháng 131I. Kết quả phát hiện tổn thương vùng cổ của siêu âm, CT và PET/CT. So sánh số lượng tổn thương vùng cổ phát hiện trên SA và CT. So sánh số lượng tổn thương vùng cổ phát hiện trên siêu âm và PET/CT.

Kết quả phát hiện tổn thương di căn xa của CT và PET/CT. Các thể MBH của ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I. Tỷ lệ đột biến BRAF V600E trong các biến thể mô bệnh học. Mối liên quan giữa BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng sau phẫu thuật ban đầu trong UTTG thể nhú kháng 131I.

Mối liên quan giữa BRAF V600E với tình trạng di căn xa, giai đoạn bệnh và biến thể MBH tại thời điểm kháng 131I trong UTTG thể nhú. Cách thức phẫu thuật, đánh giá lại giai đoạn sau phẫu thuật. So sánh Tg ức chế, anti-Tg ức chế trước và sau phẫu thuật tái phát. So sánh Tg kích thích, anti-Tg kích thích trước và sau phẫu thuật tái phát.

Phương pháp điều trị sau phẫu thuật tái phát. Các biến cố tái phát, di căn xa và tử vong. Sống thêm toàn bộ (OS) theo thời gian. Sống thêm không tiến triển bệnh theo thời gian.

Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo nhóm tuổi. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo giới. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo đáp ứng sau phẫu thuật. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh và Tg ức chế sau phẫu thuật.

Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo Tg kích thích sau phẫu thuật. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo di căn xa. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo biến thể mô bệnh học 83 Bảng 3. Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo đột biến BRAF V600E trên các bệnh nhân UTTG thể nhú.

Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh theo các nhóm điều trị sau phẫu thuật tái phát. Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng cho kết quả sống thêm không tiến triển bệnh. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng cho kết quả sống thêm không tiến triển bệnh. So sánh tuổi, giới tính của BN nghiên cứu với các tác giả khác.

So sánh đánh giá TNM, phân chia giai đoạn theo AJCC 7 và AJCC 8.3: So sánh số lần điều trị và tổng liều 131I tích lũy giữa các NC. So sánh tỷ lệ đột biến BRAF V600E giữa các nghiên cứu. So sánh đáp ứng sau phẫu thuật giữa các nghiên cứu:. 116 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.

Số vị trí tổn thương kháng 131I. Đánh giá xu hướng biến đổi Tg kích thích. Tỷ lệ đột biến BRAF V600E ở BN UTTG biệt hoá kháng 131I. Đánh giá hiệu quả 1-3 tháng sau phẫu thuật tái phát.

Đánh giá xu hướng biến đổi Tg 1-3 tháng sau phẫu thuật tái phát. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh và sống thêm toàn bộ. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo nhóm tuổi. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo giới.

Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo đáp ứng sau phẫu thuật. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo thay đổi Tg ức chế sau phẫu thuật. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo thay đổi Tg kích thích sau phẫu thuật. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo di căn xa.

Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo biến thể mô bệnh học. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo đột biến BRAF V600E trên BN UTTG thể nhú. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo các nhóm điều trị sau phẫu thuật tái phát .86 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Hình ảnh xạ hình toàn thân chẩn đoán với 131I.

Mô hình tiến triển bệnh sinh ung thư tuyến giáp điều khiển bởi con đường truyền tín hiệu MAPK và PI3K-AKT ……………. Sơ đồ xử trí bệnh nhân UTTG thể biệt hoá kháng i-ốt .23 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp chiếm 3% trong các bệnh lí ác tính và chiếm dưới 0,4% các trường hợp tử vong do ung thư trên toàn cầu. Theo GLOBOCAN, số liệu mới mắc ung thư tuyến giáp năm 2020 ước tính 568.202 ca, tỉ lệ mắc bệnh hàng năm tăng khoảng 2%. Cho đến năm 2020, ung thư tuyến giáp đứng thứ 5 trong các loại ung thư phổ biến của nữ giới1.

Ở Mỹ, bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng 91% số người mắc bệnh trong độ tuổi 7-20 tuổi và trung vị tuổi mắc bệnh là 50 tuổi.