Lựa chọn kháng sinh điều trị vi khuẩn kháng carbapenem - Hướng dẫn lâm sàng

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ CLB SINH VIÊN DƯỢC LÂM SÀNG CME LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG BỐI CẢNH KHÁNG CARBAPENEM ĐANG LÀ MỐI ĐE DỌA TOÀN CẦU NỘI DUNG 1 Tổng quan Các kháng sinh còn nhạy cảm với vi 2 khuẩn kháng carbapenem Hướng dẫn của IDSA về điều trị vi 3 khuẩn kháng carbapenem 4 Một số hướng dẫn và nghiên cứu khác 5 Tổng kết CHÚ THÍCH ✓ BL/BLI: beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase ✓ CRE: Enterobacteriaceae kháng carbapenem ✓ ESBL: beta-lactamase phổ rộng ✓ DTR-P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị ✓ IDSA: Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ ✓ PBP: Penicillin-binding protein ✓ MBL: metallo beta – lactamase ✓ ICU: đơn vị chăm sóc tích cực ✓ MIC: nồng độ tối thiểu của kháng sinh có khả năng ức chế vi khuẩn I. Tổng quan TỔNG QUAN I 1. Tổng quan về carbapenem Giới thiệu carbapenem ➢ Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam có phổ hoạt động rộng chống lại nhiều vi khuẩn gram dương và gram âm, hiếu khí và kỵ khí.

➢ Trong nhóm beta-lactam, carbapenem là kháng sinh có hiệu quả nhất đối với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm đa kháng. Cấu trúc phân tử độc đáo của carbapenem: • Cấu trúc vòng 5 cạnh, có C ở vị trí số 1. • Nhóm hydroxyethyl ngoài C7. • Cấu hình trans ở liên kết C5 – C6.

Hiệu lực mạnh hơn so với penicillin, cephalosporin. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Therapeutic advances in infectious disease, 3(1), 15–21. Carbapenems: past, present, and future.

Antimicrobial agents and chemotherapy, 55(11), 4943–4960. Tổng quan về carbapenem Giới thiệu carbapenem Cơ chế tác dụng Phổ kháng khuẩn • Liên cầu, cầu khuẩn ruột, tụ cầu khuẩn, vi khuẩn Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn listeria, họ enterobacteriaceae, nhiều loài bằng cách gắn với protein liên kết penicilin pseudomonas, bacteroides và acinetobacter. (PBP) để làm bất hoạt các protein này, từ đó có • Carbapenems không nhạy cảm với hầu hết các tác dụng diệt khuẩn. tụ cầu kháng methicillin.

Tính an toàn Carbapenems bao gồm các kháng sinh: Carbapenem có tính an toàn tương tự như các √ Doripenem √ Imipenem kháng sinh beta-lactam khác như cephalosporin √ Ertapenem √ Meropenem và penicillin. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis. PMID: 26862399; PMCID: PMC4735501.

Tổng quan về carbapenem Sự kháng carbapenem Carbapenem được sử dụng rộng rãi, do: ➢ Carbapenem được coi là phương pháp điều trị cuối cùng và đáng tin cậy nhất cho bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, bởi có hiệu quả cao chống lại nhiều loài vi khuẩn và ít bị ảnh hưởng bởi hầu hết các yếu tố kháng beta-lactam. ➢ Carbapenem có ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các lựa chọn kháng sinh cuối cùng khác như polymyxin. Kháng carbapenem xuất hiện và lây lan nhanh chóng qua tất cả các lục địa, chủ yếu ở các vi khuẩn Gram âm, tạo thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng trên toàn cầu. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives.

Ther Adv Infect Dis. PMID: 26862399; PMCID: PMC4735501. Tổng quan về carbapenem Sự kháng carbapenem Cơ chế kháng carbapenem Có nhiều cơ chế đề kháng carbapenem, như làm giảm tính thấm của màng ngoài tế bào, bơm ngược kháng sinh ra ngoài thông qua bơm đẩy,. Trong đó cơ chế quan trọng nhất về mặt lâm sàng là sự kháng carbapenem qua trung gian enzyme.

❖ Sản xuất beta-lactamase có khả năng bất hoạt carbapenem Kháng carbapenem cùng với các kháng sinh beta-lactam khác, được gọi là qua trung gian carbapenemase. enzyme ❖ Các carbapenemase bất hoạt carbapenem hiệu quả nhất gồm: KPC, VIM, IMP, NDM và OXA-48. Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives. Ther Adv Infect Dis.

PMID: 26862399; PMCID: PMC4735501. Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Enterobacterales E. coli Gram âm, kỵ khí hoặc hiếu khí. ❑ Nhạy cảm với hầu hết các tác nhân kháng khuẩn trên lâm sàng, loài vi khuẩn này có khả năng tích lũy gen kháng thuốc rất lớn, chủ yếu thông qua chuyển gen ngang.

❑ Các cơ chế quan trọng nhất ở E. coli là thu nhận các gen mã hóa cho beta-lactamase phổ rộng, carbapenemase, 16S rRNA methylase (gây kháng toàn bộ aminoglycoside), gen kháng quinolone qua trung gian plasmid (PMQR) và gen mcr (quyết định kháng polymyxin). Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Enterobacterales Klebsiella pneumoniae Gram âm, hiếu khí. pneumoniae là nguyên nhân phổ biến gây nhiễm trùng phổi bệnh viện ở cả bệnh nhân thở máy và không thở máy.

❑ Là một nguyên nhân khá phổ biến gây nhiễm trùng huyết ở bệnh viện, ngoài ra còn gây bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, ổ bụng, nhiễm trùng da mô mềm… ❑ K. pneumoniae là loài phổ biến nhất chứa K. pneumoniae carbapenemase (KPC) và New Delhi metallo beta-lactamase (NDM-1), cả hai đều thủy phân tất cả các beta-lactam và làm giảm đáng kể hiệu quả lâm sàng của carbapenem, BL/BLI. 10 Wen-Liang Yu, MD.

Clinical features, diagnosis, and treatment of Klebsiella pneumoniae infection. Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Pseudomonas aeruginosa Gram âm, hiếu khí. aeruginosa là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của viêm phổi liên quan đến máy thở (VAP) và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong số các bệnh nhiễm trùng bệnh viện. ❑ Pseudomonas cũng là nguyên nhân thường gặp của nhiễm khuẩn huyết liên quan đến chăm sóc sức khỏe, nhiễm trùng vết thương và nhiễm trùng đường tiết niệu, đôi khi có liên quan đến các vị trí khác sau phẫu thuật (ví dụ, viêm màng não gram âm, viêm tủy xương ức).

11 Souha S Kanj, MDDaniel J Sexton, MD. Epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa infection, UpToDate. Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Pseudomonas aeruginosa Một loạt các cơ chế đề kháng thuốc kháng sinh ở P. aeruginosa đã được ghi nhận, bao gồm: ➢ AmpC beta-lactamase ➢ Beta-lactamase phổ rộng ➢ Quá trình điều hòa ngược của protein màng ngoài OprD, một porin đặc hiệu với carbapenem ➢ Bơm đẩy đa kháng ➢ Khả năng hình thành màng sinh học ➢ Có thể chuyển gen methylase 16S rRNA từ Actinomycetes Các kiểu kháng thuốc kháng sinh ở P.

aeruginosa tiến triển theo thời gian và thay đổi theo địa lý cũng như theo loại nhiễm trùng. Sự khác biệt về địa lý này làm nổi bật tầm quan trọng của dữ liệu dịch tễ học địa phương khi lựa chọn liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm. 12 Souha S Kanj, MDDaniel J Sexton, MD. Epidemiology, microbiology, and pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa infection, UpToDate.

Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Acinetobacter baumannii Gram âm, hiếu khí • Các bệnh thường gặp nhất trên lâm sàng do Acinetobacter là viêm phổi liên quan đến thở máy và nhiễm trùng máu. • Các bệnh nhiễm trùng khác: viêm màng não, nhiễm trùng vết thương hoặc vết mổ và nhiễm trùng đường tiết niệu. • Các loài Acinetobacter có khả năng tích lũy nhiều gen kháng kháng sinh, dẫn đến việc kháng hầu hết các kháng sinh hiện có trên thị trường. • Cơ chế đề kháng đáng lo ngại nhất là sự thu nhận beta-lactamase ở Acinetobacter, tạo ra khả năng kháng carbapenem.

13 Zeina A Kanafani, MD, MSSouha S Kanj, MD. Acinetobacter infection: Epidemiology, microbiology, pathogenesis, clinical features, and diagnosis, UpToDate. Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Stenotrophomonas maltophilia Gram âm, hiếu khí • Viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết là những bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất do S. maltophilia gây ra.

• Ngoài ra các bệnh do nhiễm S. maltophilia còn bao gồm viêm nội tâm mạc, viêm xương chũm, viêm phúc mạc, viêm màng não, nhiễm trùng mô mềm, nhiễm trùng vết thương, nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm trùng mắt. maltophilia mang theo lượng lớn các gen kháng kháng sinh. L1 metallo beta-lactamase và L2 serine beta-lactamase làm cho hầu hết các beta-lactam thông thường không có tác dụng đối với S.

L1 thủy phân penicillin, cephalosporin và carbapenem, nhưng không thủy phân aztreonam. L2 đã mở rộng hoạt động trên cephalosporin cũng như khả năng thủy phân aztreonam. 14 Sarah S Lewis, MD, MPH, Aimee Zaas, MD, MHS. Stenotrophomonas maltophilia, UpToDate.

Tổng quan các vi khuẩn kháng carbapenem Danh sách các mầm bệnh kháng kháng sinh ưu tiên của WHO Mức độ ưu tiên 1: • Acinetobacter baumannii, kháng carbapenem Cấp thiết • Pseudomonas aeruginosa, kháng carbapenem • Enterobacteriaceae, kháng carbapenem, sinh ESBL • Enterococcus faecium, kháng vancomycin Mức độ • Staphylococcus aureus, kháng methicillin, nhạy cảm trung bình với ưu tiên 2: vancomycin (vancomycin-intermediate) và kháng vancomycin Cao • Helicobacter pylori, kháng clarithromycin • Campylobacter spp., kháng fluoroquinolone • Salmonellae, kháng fluoroquinolone • Neisseria gonorrhoeae, kháng cephalosporin, kháng fluoroquinolone Mức độ ưu • Streptococcus pneumoniae, không nhạy cảm với penicillin (penicillin- tiên 3: non-susceptible) Trung bình • Haemophilus influenzae, kháng ampicillin • Shigella spp., kháng fluoroquinolone 15 WHO: List of bacteria for which new antibiotics are urgently needed, 27 February 2017 TỔNG QUAN I 3. Các loại carbapenemase ➢ Carbapenemase là các beta-lactamase thủy phân carbapenem tạo ra khả năng kháng rộng rãi các kháng sinh beta-lactam, bao gồm cả carbapenem. Beta-lactamase ✓ Beta-lactamase loại A, C và D đều có chung một gốc serine ở vị trí hoạt động ✓ Beta-lactamase loại B cần ion kẽm để hoạt động. ✓ Enzyme loại A, B và D là những enzyme Loại A Loại B Loại C Loại D quan trọng nhất trên lâm sàng.

John Quale, MDDenis Spelman, MBBS, FRACP. Overview of carbapenemase producing gram negative bacilli. Available at: https://www.com/contents/overview-of- 16 carbapenemase-producing-gram-negative-bacilli?source=mostViewed_widget (Accessed: December 6, 2022). Các loại carbapenemase Loại A ➢ Là các enzyme phụ thuộc serine.

➢ Bao gồm các enzyme: SME (enzyme Serratia marcescens), NMC (carbapenemase phi kim loại), IMI (thủy phân imipenem), GES, KPC. pneumoniae carbapenemase (KPC) là enzyme quan trọng nhất trên lâm sàng. John Quale, MDDenis Spelman, MBBS, FRACP.Tổng quan về trực khuẩn gram âm sản xuất carbapenemase. Available at: https://www.com/contents/overview-of- 17 carbapenemase-producing-gram-negative-bacilli?source=mostViewed_widget (Accessed: December 6, 2022).

Các loại carbapenemase Loại A KPC (K. pneumoniae carbapenemase) • Được xác định lần đầu tiên vào năm 1996 tại Hoa Kỳ. • KPC chủ yếu được sản xuất bởi K.pneumoniae nhưng cũng có thể được tìm thấy trong Salmonella enterica, E. oxytoca và Pseudomonas aeruginosa.

Phân bố địa lý trên toàn thế giới của Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis.

PMID: 22000347; PMCID: PMC3310682. Chen L, Mathema B, Chavda KD, DeLeo FR, Bonomo RA, Kreiswirth BN. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: molecular and genetic decoding. PMID: 25304194; PMCID: PMC4365952.

Các loại carbapenemase Loại B (metallo beta-lactamase - MBL) ➢ MBL cần ion kẽm để hoạt động. ➢ MBL có thể bị ức chế bởi EDTA, tuy nhiên, chúng không bị ức chế bởi các chất ức chế beta-lactamase như tazobactam, clavulanate, sulbactam và avibactam. ➢ IMP-1 là MBL đầu tiên, được mô tả ở Nhật Bản vào năm 1991. Sau đó các nhóm MBL thu được bổ sung đã được xác định gồm: NDM-1, IMP, VIM, GIM, SPM và SIM.

John Quale, MDDenis Spelman, MBBS, FRACP.Tổng quan về trực khuẩn gram âm sản xuất carbapenemase. Available at: https://www.com/contents/overview-of- 19 carbapenemase-producing-gram-negative-bacilli?source=mostViewed_widget (Accessed: December 6, 2022). Các loại carbapenemase Loại B (metallo-beta-lactamase - MBL) NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase) ➢ Lần đầu tiên được mô tả vào tháng 12 năm 2009 ở một bệnh nhân Thụy Điển nhập viện ở Ấn Độ với do nhiễm K. ➢ NDM-1 được tìm thấy chủ yếu ở Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae và thường ít hơn ở Pseudomonas và Acinetobacter.