Luận án: Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

1 MỞ ĐẦU Kháng nguyên bạch cầu người (HLA- Human Leucocyte Antigen) từ lâu đã được biết đến có vai trò quan trọng trong nhiều loại bệnh lý khác nhau. Đối với bệnh động kinh, hệ thống HLA đã được đặt vấn đề có khả năng liên quan đến các hội chứng động kinh từ những năm 1975 [44], [94], [97], [102]. Hơn nữa, HLA còn có thể có vai trò trong việc làm tăng nguy cơ kháng thuốc ở động kinh thái dương kèm xơ chai hải mã, động kinh không rõ căn nguyên [45], [50], [72]. Vào năm 2004, tác giả Chung và cộng sự đã làm nổi bật mối liên hệ giữa HLA và điều trị động kinh với 100% bệnh nhân phản ứng da nặng do sử dụng carbamazepine đều có mang HLA-B*1502, trong khi chỉ có 3% bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen này [28].

Đây là một phát hiện quan trọng trong công tác điều trị động kinh, do phản ứng da là phản ứng ngoại ý thường gặp nhất, thường khiến bệnh nhân phải ngừng thuốc hay thay đổi phác đồ điều trị và có thể để lại hậu quả rất nghiêm trọng cho người bệnh. Từ đó, nhiều nghiên cứu về HLA- B*1502 và phản ứng da do carbamazepine trên các cộng đồng dân cư khác nhau trên thế giới liên tục được tiến hành [34]. Kết quả là mối liên quan chặt chẽ của phản ứng da nghiêm trọng khi sử dụng carbamazepine với HLA-B*1502 đã đưa đến khuyến cáo phải thử HLA-B*1502 trước khi sử dụng thuốc này từ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA-Food and Drug Administration [38]. Tuy nhiên khuyến cáo này chỉ mới áp dụng riêng trên đối tượng bệnh nhân gốc Châu Á; do tỉ lệ người mang HLA-B*1502 được ghi nhận khá cao ở nhiều cộng đồng dân cư Châu Á trong khi đó lại rất thấp ở Châu Âu.

Tại Châu Á, sự khác nhau này cũng rất rõ rệt giữa các nước, nhìn chung các quốc gia thuộc Đông Nam Á và Trung Quốc có tỉ lệ cao hơn hẳn các quốc gia như Nhật Bản, Hàn Quốc [38], [101]. Hơn nữa ngay tại Trung Quốc, sự phân hóa về tỉ lệ của alen này trong cộng đồng cũng có sự dao động rất lớn từ 4,25% đến 35,8% [81]. 2 Chính vì thế, việc khảo sát tỉ lệ alen HLA-B*1502 tại các khu vực khác nhau trở thành một yêu cầu cần thiết có ảnh hưởng trực tiếp đến việc lựa chọn thuốc cũng như kết quả điều trị trong thực hành lâm sàng. Ngoài ra, một số nghiên cứu còn cho thấy sự hiện diện của alen này có thể có liên quan đến phản ứng da do các thuốc chống động kinh khác như lamotrigine, phenytoin, oxcarbazepine ở nhiều khu vực trên thế giới như Trung Quốc, Thái, Indonesia, Malaysia [27], [112], [119], [120].

Có thể thấy sự tiến bộ của công nghệ di truyền đã bước đầu xác định được những alen liên quan chuyển hóa thuốc, nhất là phản ứng da nghiêm trọng do thuốc chống động kinh với sự hiện diện của HLA-B*1502. Tuy vậy sự phân bố alen này ở các khu vực khác nhau còn chưa rõ ràng; hơn nữa có rất ít thông tin để đánh giá mối liên hệ alen này với phản ứng da không nghiêm trọng do các thuốc chống động kinh phổ biến khác ngoài carbamazepine. Tại Việt Nam, ngoài một số nghiên cứu về tỉ lệ HLA-B*1502 trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau thì chưa có nghiên cứu nào thực hiện riêng trên bệnh nhân động kinh [12], [49]; mặc dù đây là nhóm có nhu cầu sử dụng thuốc động kinh thường xuyên và kéo dài nhất. Do đó việc khảo sát tỉ lệ alen này trên nhóm bệnh nhân động kinh là rất cần thiết.

Hơn nữa chúng ta cũng chỉ mới nghiên cứu về mối liên quan giữa phản ứng da do carbamazepine trên bệnh nhân mang HLA-B*1502 [8], [78]. Trong khi đó bệnh nhân động kinh có thể cần phác đồ điều trị rất đa dạng và phức tạp với nhiều loại thuốc chống động kinh khác nhau; mà chúng ta lại chưa có nghiên cứu đánh giá mối quan hệ alen trên với những thuốc chống động kinh khác. Vì vậy, xác định mối liên quan giữa phản ứng da do các thuốc chống động kinh được sử dụng phổ biến khác tại Việt Nam trên nhóm bệnh nhân mang HLA-B*1502 là một nhu cầu cấp thiết, có ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn phác đồ điều trị hiệu quả cho bệnh nhân. 3 Nhằm làm sáng tỏ vấn đề “Có mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh không?”, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh” với các mục tiêu: 1.

Xác định tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh phổ biến trên nhóm bệnh nhân động kinh. Xác định tỉ lệ HLA-B*1502 và mối liên hệ giữa alen này với phản ứng da do các thuốc chống động kinh. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Động kinh không những là một trong những bệnh thần kinh được biết đến lâu đời nhất mà còn thuộc nhóm bệnh lý thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng 0,5-1% dân số [4],[5]. Ước tính có khoảng 50 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi động kinh, trong đó các nước đang phát triển chiếm đến 80% tổng số bệnh nhân [36].

Không chỉ ảnh hưởng đến thể chất và tâm lý cho người bệnh và gia đình mà động kinh còn để gánh nặng không nhỏ về mặt kinh tế khi chiếm đến 1% gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Bệnh nhân động kinh có tỉ lệ tử vong cao hơn 3 lần so với dân số chung, trung bình tuổi thọ của những bệnh nhân bị rút ngắn đi từ 2-10 năm. Định nghĩa động kinh Đầu năm 2014, ILAE [40] đã đưa ra định nghĩa mới về động kinh: bệnh nhân xem như mắc bệnh động kinh khi thỏa một trong những điều kiện sau:  Có ít nhất 2 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) cách nhau trên 24 giờ.  Có 1 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) và khả năng tái phát cơn tương tự trong vòng 10 năm tiếp theo từ 60% trở lên.

 Chẩn đoán hội chứng động kinh. Ngoài ra, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới cũng đưa ra định nghĩa khỏi bệnh động kinh như sau: Bệnh nhân được xem như khỏi bệnh động kinh khi  Mắc hội chứng động kinh phụ thuộc tuổi và hiện tại đã vượt quá khoảng tuổi của hội chứng này hoặc 5  Không có cơn động kinh trong 10 năm qua và không sử dụng thuốc chống động kinh trong 5 năm qua. Phân loại động kinh Theo dòng phát triển của y học, ILAE đưa ra bảng phân loại động kinh lần đầu vào năm 1909 và đến năm 1960 tác giả Henri Gastaut đề xuất phân loại mới. Nối tiếp với hai thế kỷ nghiên cứu và tranh luận, năm 1985 ILAE đã công bố “phân loại động kinh và hội chứng động kinh”.

Bảng phân loại này nhanh chóng được chỉnh sửa vào năm 1989 bởi ILAE và được áp dụng trong thực tiễn cũng như nghiên cứu trên toàn thế giới. Cho đến nay phân loại này vẫn còn nhiều giá trị và được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, những hiểu biết mới làm nảy sinh nhu cầu có một phân loại mới, nhằm có thể áp dụng những tiến bộ của khoa học trong chẩn đoán và điều trị. Chính vì thế, vào năm 2017, ILAE đã đưa ra phân loại mới là bảng phân loại nhiều cấp độ, được xây dựng để có thể áp dụng trong nhiều hoàn cảnh và tình huống lâm sàng khác nhau.

Chính vì có tính đa dạng và linh động do được tổng hợp từ nhiều nguồn khác nhau trên thế giới, trong thực hành lâm sàng chúng ta có thể áp dụng phân loại đến các cấp độ khác nhau theo nguồn lực sẵn có; nếu điều kiện cho phép chúng ta có thể cố gắng phân loại tất cả 3 mức độ là chẩn đoán cơn động kinh, bệnh động kinh, hội chứng động kinh cũng như nỗ lực tìm căn nguyên động kinh ở bệnh nhân [91]. Tổng quan thuốc chống động kinh Lịch sử điều trị động kinh đã trải qua nhiều thiên niên kỷ. Vào khoảng 1067 trước công nguyên, người Babylon đã bắt đầu dùng dược liệu để điều trị các cơn co giật. Theo dòng thời gian, co giật được xem là sự chi phối của các thế lực siêu nhiên và được điều trị bằng các phương pháp cúng tế, bùa chú thần bí.

Mãi đến năm 1857, điều trị động kinh được sang trang với sự xuất hiện của potassium bromide; rồi đến 1938 phenytoin được giới thiệu và được chứng 6 minh hiệu quả trên lâm sàng. Tiếp đó, từ năm 1974 được xem là một thời kỳ mới của thuốc chống động kinh khi việc phát triển các thuốc mới đạt được nhiều tiến bộ, kết quả là hơn 28000 hợp chất khác nhau được nghiên cứu [90]. Cho đến hiện nay, thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp điều trị chính cho loại bệnh lý này. Năm 1993 chúng ta có khoảng từ 7 đến 8 loại thuốc chống động kinh chính thì đến nay thêm 17 thuốc chống động kinh mới đã được chấp thuận và dần được đưa ra thị trường; ví như 3 thuốc mới được chấp thuận gần đây là brivaracetam, cannabidiol và stiripetol, song song đó thì ezogabine bị rút khỏi thị trường do có nhiều độc tính.

Chính vì thuốc chống động kinh ngày càng phong phú, nảy sinh nhu cầu cần thêm các hướng dẫn mới như lựa chọn thuốc ban đầu, lựa chọn thuốc và đa trị liệu hợp lý. Mặc dù đơn trị liệu vẫn là ưu tiên cho điều trị động kinh, nhưng thực tế cho thấy chưa đến 50% bệnh nhân hết cơn với thuốc đầu tiên [90], do đó chúng ta bắt đầu xem xét đến khả năng phối hợp thuốc sớm nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, FDA cũng có xu hướng chấp nhận việc sử dụng thuốc kết hợp thêm với thuốc chính cho trẻ từ 4 tuổi trở lên và người lớn. Tuy dù còn nhiều tranh luận nhưng để đa trị liệu hợp lý cần tuân theo một số quy tắc:  Không nên kết hợp thuốc cùng nhóm nhằm tránh phản ứng chéo giữa các thuốc nếu có (Ví dụ carbamazepine và oxcarbamazepine).  Nếu có thể nên kết hợp thuốc có tác dụng hiệp đồng (ví dụ lamotrigine và valproate).

 Kết hợp thuốc có cơ chế tác động khác nhau.  Điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc có ảnh hưởng nồng độ của nhau trong huyết thanh (ví dụ valproate làm tăng nồng độ lamotrigine, từ đó cần giảm liều lamotrigine để tăng tính dung nạp) [13]. 7 Phân loại thuốc chống động kinh Phân loại thuốc chống động kinh theo thời gian Thuốc chống động kinh thường được phân loại dựa vào thời điểm xuất hiện.