Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành - Báo cáo của Trần Kim Tuyến, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN KIM TUYẾN NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH1/2 CỦA U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM LAN TỎA Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH Chuyên ngành: Ngoại-Thần kinh và sọ não Mã số: 62720127 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. VÕ MINH TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com i LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả Trần Kim Tuyến LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.

ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT. iv VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT. iv DANH MỤC CÁC BẢNG. vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.

ix DANH MỤC CÁC HÌNH. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa.

Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH. Các phương pháp chẩn đoán đột biến gen IDH. Đột biến IDH ngoài hệ thần kinh trung ương. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa.

36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.

Cỡ mẫu của nghiên cứu. Biến số nghiên cứu. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu. Quy trình nghiên cứu.

Y đức trong nghiên cứu. 57 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Vai trò của người nghiên cứu. 57 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu. Đặc điểm đột biến gen. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm sàng.

82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2.

Tiên lượng sống còn. Giới hạn của nghiên cứu. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài. 133 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC: o Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu o Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu o Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen o Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức o Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Chemotherapy Hóa trị Codelete 1p19q Đồng mất đoạn 1p19q Codon Bộ ba mã di truyền Diffuse glioma U tế bào thần kinh đệm lan tỏa Grade Độ mô học IDH mutant Gen IDH đột biến IDH wildtype Gen IDH bình thường Oncogene Gen sinh ung thư Radiochemotherapy Hóa xạ trị Radiotherapy Xạ trị The Cancer Genome Atlas Bản đồ gen ung thư Tumor suppressor gene Gen ức chế ung thư WHO Tổ chức y tế thế giới A Astrocytoma U sao bào BPV Bách phân vị Alpha thalassemia/mental ATRX retardation syndrome X-linked CCNU Lomustine Epidermal Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu EGFR Receptor mô Functional magnetic Cộng hưởng từ chức năng fMRI resonance imaging LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com v Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Cơ quan quản lý thực phẩm và FDA Food and Drug Administration dược phẩm của Hoa Kỳ GBM Glioblastoma Multiforme U nguyên bào thần kinh đệm IDH Isocitrate Dehydrogenase KTC Khoảng tin cậy O6-Methylguanine-DNA MGMT methyltransferase MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ Magnetic resonance MRS Cộng hưởng từ phổ spectroscopy Nicotinamide adenine NADP dinucleotide phosphate NST Nhiễm sắc thể U hỗn hợp sao bào và tế bào OA Oligoastrocytoma thần kinh đệm ít nhánh ODG Oligodendroglioma U tế bào thần kinh đệm ít nhánh PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại gen Procarbazine + Lomustine + PCV Vincristine Phosphatase and tensin PTEN homolog Rb1 Retinoblastin 1 TCGA The Cancer Genome Atlas Telomerase Reverse Men sao mã ngược TERT Transcriptase LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com vi Tên viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt TMZ Temozolomide Tp 53 Tumor protein 53 Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TSC Tuberous Sclerosis UNBTKĐ U nguyên bào thần kinh đệm UTBTKĐIN U tế bào thần kinh đệm ít nhánh UTBTKĐLT U tế bào thần kinh đệm lan tỏa Vascular endothelial growth Yếu tố phát triển nội mô mạch VEGF factor máu WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới α-KG α-keketoglutarate LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Sự tương quan giữa hệ thống St. Anne-Mayo với hệ thống WHO. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp. Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI.

Tiên lượng sống còn của u sao bào theo độ ác tính. Tiên lượng sống còn của u nguyên bào thần kinh đệm theo tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT. Các dấu ấn phân tử của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành. Tỉ lệ đột biến các loại gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa.

Các loại đột biến gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa và vai trò trên lâm sàng. Kết quả điều trị bệnh nhân UNBTKĐ có methyl và không Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT. Kết quả nghiên cứu của tác giả Hoàng Anh Vũ. Tỉ lệ sống hàng năm theo CBTRUS năm 2012 tại Mỹ.

Tỉ lệ sống hàng năm từ năm 1992-2008 tại Canada,. Tỉ lệ sống không triệu chứng và sống còn tại Nhật Bản từ 2001- 2004. Đặc điểm dịch tễ của các đối tượng tham gia nghiên cứu. Đặc điểm tiền căn bệnh lý đi kèm.

Lý do nhập viện. Phân bố theo triệu chứng đầu tiên. Chỉ số Karnofsky. 66 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com viii Bảng 3.

Đặc điểm nhóm máu. Phân bố u theo vị trí. Đặc điểm u trên MRI. Đặc điểm phẫu thuật u não.

Đặc điểm biến chứng sau phẫu thuật. Đặc điểm giải phẫu bệnh. Đặc điểm đột biến gen UTBTKĐLT. Đột biến gen IDH1/2 theo từng nhóm giải phẫu bệnh.

Đặc điểm dịch tễ theo đột biến gen. Đặc điểm lâm sàng theo đột biến gen. Đặc điểm cận lâm sàng theo đột biến gen. Tỉ lệ tử vong trong quá trình theo dõi.

Ước tính xác suất tử vong tích lũy cho mỗi khoảng thời gian. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. So sánh tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 với các tác giả khác.

Tiên lượng sống còn theo mức độ lấy u. 126 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3. Số lượng bệnh nhân theo giới tính và tuổi. Tổ hợp các triệu chứng nhập viện.

Thời gian khởi phát bệnh đầu tiên theo triệu chứng lâm sàng. Tổ hợp các biến chứng. Mối liên hệ giữa nhóm tuổi với đột biến gen IDH1/2. Xác suất tích lũy sống còn theo thời gian.

Xác suất sống còn u tế bào thần kinh đệm theo đột biến gen IDH1/2. Mô hình tiên lượng tử vong. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 theo giải phẫu bệnh. Mối liên hệ giữa các nhóm giải phẫu bệnh với thời gian sống còn.

Mối liên hệ giữa mức độ lấy u và thời gian sống sót trong nghiên cứu. 124 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN.

Tóm tắt điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp, .4: Phác đồ điều trị theo Stupp. Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hoạt động của p53. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hình thành ung thư theo p53.

Telomere ngắn dần qua các lần phân bào. IDH xúc tác tạo CO2 và α-KG từ isocitrate. Các chất chuyển hóa của IDH bình thường và đột biến. Các mốc thời gian bắt đầu và số lượng bài báo tích lũy về nghiên cứu đột biến gen IDH và 1p19q theo năm.

MRS phát hiện D2-HG của u nguyên bào thần kinh đệm có đột biến gen IDH1, trong hình trên đường màu đỏ là mô não bình thường, đường màu xanh là mô u não. Sơ đồ tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu. Các bước sàng lọc bệnh đưa vào nghiên cứu. Các loại đột biến gen của IDH1.

Các loại đột biến gen IDH2. Nomogram động tiên lượng sống sót theo thời gian. Hai con đường hình thành UNBTKĐ. Tỉ số giới tính nam: nữ của các loại u não.

Các giai đoạn của UTBTKĐLT. D2-HG được phóng thích từ tế bào u có đột biến gen IDH1/2 gắn vào thụ thể NMDA. 103 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com xi Hình 4. Nguy cơ động kinh của nhóm bệnh nhân UTBTKĐLT có đột biến gen IDH1/2.

Ví dụ về các mức độ bắt cản quang. Ví dụ về các mức độ hóa nang từ dạng đặc, một nang, đến đa nang. Ví dụ hình ảnh phẫu thuật lấy hết u về đại thể. 112 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1 MỞ ĐẦU U tế bào thần kinh đệm lan tỏa là một trong những loại u có tiên lượng xấu và kết quả điều trị không khả quan đặc biệt là u tế bào thần kinh đệm ác tính.

Theo nghiên cứu của tác giả Therese A. Dolecek từ năm 2005-2009 tại Mỹ, tỉ lệ sống sót sau 1 năm, 2 năm, 5 năm, 10 năm của UNBTKĐ lần lượt là: 35,7%, 13,6%, 4,7%, 2,3% [95]. Từ năm 2007 trở về trước, Tổ chức Y tế thế giới phân loại u não chủ yếu dựa vào kết quả giải phẫu bệnh và điều trị dựa trên cơ sở kết quả đọc giải phẫu bệnh [50]. Dựa trên phân loại u não năm 2007, u sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh là hai nhóm khác nhau mặc dù hai loại u này có sự tương đồng và khác biệt lẫn nhau về lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh và gen.

Tuy nhiên kết quả phụ thuộc chủ quan vào cách nhận xét của các nhà giải phẫu bệnh.