Luận án nghiên cứu hội chứng Stevens-Johnson và Lyell do dị ứng

LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo và quản lý sau đại học đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS. Nguyễn Văn Đoàn người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Các thầy, cô và toàn thể cán bộ, nhân viên Bộ môn Dị ứng - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong các Ban lãnh đạo tiền nhiệm, Ban lãnh đạo đương nhiệm và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến các bạn bè, đồng nghiệp, cơ quan nơi tôi công tác đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới những bệnh nhân“có hội chứng Stevens- Johnson và Lyell do dị ứng thuốc” là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã tham gia hợp tác nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành bản luận án này.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em,Vợ và các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo mọi điều kiện tốt để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Hà nội, ngày 10 tháng 3 năm 2015 Lương Đức Dũng MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Những chữ viết tắt trong luận án Mục lục Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ảnh ẶT VẤN Ề .1 HƢƠNG 1: TỔNG QUAN. LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC. Lịch sử phát hiện.

Dịch tễ học. Căn nguyên gây bệnh. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh học. Cơ chế bệnh học phân tử.

Ặ IỂM LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƢỢNG BỆNH. Đặc điểm lâm sàng. Các thể lâm sàng. Tiến triển và tiên lượng.

Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC. Cấu trúc vi thể của da. Chức năng của da. Một số biến đổi mô bệnh học của thượng bì.

Tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh học. Đặc điểm mô bệnh học của hội chứng Stevens-Johnson và Lyell. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH. Khái niệm hoá mô miễn dịch.

Đặc điểm tế bào lypho CD3, CD4 và CD8. Đặc điểm dấu ấn CD3, CD4 và CD8. 39 HƢƠNG 2: ỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU. ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU.

Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU. Phương pháp nghiên cứu.

Phương pháp chọn mẫu. Cỡ mẫu tối thiểu. Thiết kế nghiên cứu. Các bước thu thập số liệu nghiên cứu.

Sai số và cách khắc phục sai số. XỬ LÝ SỐ LIỆU. KHÍ ẠNH ẠO ỨC CỦ NGHIÊN ỨU. 59 HƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN ỨU.

Ặ IỂM CHUNG CỦ ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới. Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa, nghề nghiệp. Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng.

Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện. Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng. Các loại thuốc gây dị ứng. Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG.

Đặc điểm lâm sàng chung. Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN. Các triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN.

Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA TỔN THƢƠNG D. Đặc điểm các tổn thương ở lớp thượng bì. Đặc điểm các tổn thương ở lớp trung bì. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH CỦA TỔN THƢƠNG D.

Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8. Phân bố giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8. Phân bố biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 theo mô học da 83 3. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học.

Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh. 86 HƢƠNG 4: BÀN LUẬN. Ặ IỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN ỨU. Tuổi và giới tính.

Về trình độ văn hóa và nghề nghiệp. Về lý do sử dụng thuốc, người chỉ định và đường dùng thuốc. Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu. Số lượng thuốc sử dụng và các thuốc gây dị ứng.

Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN.

Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC. Đặc điểm tổn thương lớp thượng bì. Đặc điểm tổn thương lớp trung bì. Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH.

Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8. Giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8. Biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên các lớp mô học da 131 4. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học.

Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh .140 Danh mục công trình đã được công bố có liên quan đến đề tài luận án Danh mục tài liệu tham khảo Phụ lục Một số hình ảnh của bệnh nhân nghiên cứu 1 ẶT VẤN Ề Dị ứng do dùng thuốc luôn là vấn đề thời sự của y học thế giới và trong nước. Việc đầu tư và nghiên cứu về dị ứng thuốc là rất cần thiết bởi nhiều nguyên nhân: danh sách các loại thuốc ngày càng dài, tỷ lệ người dùng và dị ứng thuốc ngày càng tăng, bệnh cảnh lâm sàng của dị ứng với thuốc phong phú và đa dạng cùng với sự phát triển của nền kinh tế thị trường [1]. Có nhiều thể dị ứng thuốc với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, mức độ bệnh từ nhẹ đến nặng. Trong đó, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội chứng Lyell (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) và hội chứng Stevens - Johnson (SJS) là những tổn thương da, niêm mạc nặng do dị ứng thuốc.

Hai hội chứng này rất hiếm gặp với tỉ lệ 1-2/1. Chẩn đoán bệnh hiện nay vẫn chủ yếu dựa vào tổn thương lâm sàng và khai thác tiền sử dùng thuốc [3]. Các nguyên nhân do thuốc hay gặp nhất là thuốc chống co giật, allopurinol, kháng sinh,. Yếu tố di truyền cũng đóng vai trò khá quan trọng, đặc biệt ở người châu Á.

Người ta quan sát thấy có mối liên quan rõ rệt giữa SJS do dị ứng carbamazepine với người mang gen HLA-B*1502 hoặc SJS do dị ứng allopurinol với người mang gen HLA-B*5801 [5-10]. SJS và TEN là hai hội chứng nặng nhất, là đích đến của các tổn thương da có bọng nước do thuốc nếu không được điều trị [9-12]. Bệnh ít gặp ở trẻ sơ sinh và người già do hệ miễn dịch yếu, nhưng gặp ở tất cả các chủng tộc trên thế giới với tỷ lệ mắc ở nam thấp hơn nữ (từ 50-70%) [2, 13-16]. Biểu hiện ngoài da của đa số các thể dị ứng thuốc có bọng nước không điển hình, khó phân biệt với các bệnh da có bọng nước do nguyên nhân khác, các xét nghiệm cũng không đặc hiệu.

Trong những trường hợp đó, hình ảnh mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD) sẽ giúp ích cho chẩn đoán rất nhiều, đặc biệt HMMD có thể được coi là tiêu chuẩn để chẩn đoán phân biệt về nguyên nhân cho các tổn thương da dị ứng có bọng nước. HMMD là một 2 kỹ thuật hiện đại, có nhiều công dụng cho phép quan sát được sự hiện diện của kháng nguyên trên lát cắt mô. Các nhà bệnh học có thể quan sát, đánh giá được cả hai phương diện hình thái học và HMMD trên mô hay tế bào [17-19]. HMMD cho phép chứng minh tính đặc hiệu của các cấu trúc mô và tế bào trên tiêu bản mô học bằng cách dùng các kháng thể đánh dấu đặc hiệu để phát hiện những đặc tính kháng nguyên trên bề mặt tế bào.

Trên các tổn thương da có bọng nước do dị ứng thuốc diễn ra quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với sự xuất hiện của các tế bào lympho T trưởng thành, trên màng mặt có những dấu ấn CD3, CD4, CD8 hay CD40, CD40 ligand (CD40L), CD68, myeloperoxidase (MPO), Fas, Fas ligand (FasL) cũng như thụ thể lympho T (TCR - T cell recepter) [20-24]. Từ trước tới nay ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hội chứng SJS và TEN trên nhiều khía cạnh khác nhau nhưng chưa có tác giả nào nghiên cứu về đặc điểm các dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên tiêu bản HMMD da tổn thương của hai hội chứng dị ứng thuốc nặng nhất này, để làm sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của dị ứng thuốc, từ đó có phương pháp điều trị phù hợp [2, 4, 25-30]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc” nhằm hai mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân có hội chứng Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.

Khảo sát hình thái mô bệnh học và hoá mô miễn dịch (dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 và CD8) da tổn thương của bệnh nhân có hội chứng Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc. 3 HƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC 1. Lịch sử phát hiện Theo Fritsch và Ruiz - Maldonado, hội chứng hồng ban đa dạng được mô tả từ thời cổ đại.

Năm 1814, Bateman là người đầu tiên mô tả nổi bật thương tổn “hình bia bắn” và năm 1862, Bazin là người đầu tiên thừa nhận tổn thương niêm mạc là một triệu chứng của bệnh [3, 16]. Năm 1866, Ferdinand von Hebra lần đầu tiên mô tả đặc điểm của tổn thương hồng ban đa dạng, ông xếp các hình thái tổn thương trên lâm sàng vào một nhóm và đặt tên là “hồng ban đa dạng tiết dịch” (Erythema exudativum multiforme) [16].