Luận án Tiến sĩ: Ghép TBG tự thân trị ĐUTX & U lymphô không Hodgkin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ============ BẠCH QUỐC KHÁNH NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ============ BẠCH QUỐC KHÁNH NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN Chuyên ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU Mã số: 62720151 Người hướng dẫn khoa học: 1.NGUYỄN ANH TRÍ 2. PHẠM QUANG VINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 i LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận án này, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn chân thành tới : Ban Lãnh đạo Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - GS TS AHLĐ Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương, - GS TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường ĐHYHN, những người thầy, những người anh yêu quý đã dành rất nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, thực hiện đề tài và hoàn thành luận án, hoàn thành một sự nghiệp mà dang dở trong nhiều năm. Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.

Đỗ Trung Phấn, các thầy cô Bộ môn Huyết học – Truyền máu, các thầy cô Viện Huyết học – Truyền máu, các thầy cô trường ĐHYHN đã giúp đỡ tôi hoàn thành thành luận án này. Tôi xin vô cùng cảm ơn BS CKII Võ Thị Thanh Bình, TS Trần Ngọc Quế cùng các bác sĩ, cử nhân, điều dưỡng, kỹ thuật viên Trung tâm Tế bào gốc, khoa GhépTBG đã giúp đỡ tôi rất nhiều nhiều trong quá trình thực hiện đề tài. Không có các bạn tôi không thể hoàn thành bản luận án này. Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn tới toàn thể các cán bộ, nhân viên Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương đã quan tâm, động viên và giúp đỡ tôi trong những năm tháng vừa qua.

Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu, đã cho tôi cơ hội thực hiện và hoàn thành nghiên cứu. ii Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố Mẹ và các chị của tôi, đặc biệt là đến cố GS. Bạch Quốc Tuyên, người vừa là người thầy vừa là người cha thân yêu, người đã cho tôi tất cả để tôicó được ngày hôm nay. Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành nhất đến vợ và các con của tôi, động lực trong cuộc sống của tôi, những người đã hy sinh rất nhiều cho sự nghiệp của tôi, đã luôn luôn ở bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi đi đến ngày hôm nay.

Hà Nội, ngày 20 tháng 01 năm 2015 Bạch Quốc Khánh iii Lời cam đoan Tôi là BẠCH QUỐC KHÁNH nghiên cứu sinh khóa 27 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Nguyễn Anh Trí và GS. Phạm Quang Vinh. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2015 BẠCH QUỐC KHÁNH iv MỤC LỤC Lời cam đoan Mục lục Bảng chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình vẽ Danh mục sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN.

Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu. Nguồn tế bào gốc tạo máu sử dụng cho ghép. Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép. Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.

GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG. Sinh bệnh học đa u tủy xương. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN (ULPKH).

Bệnh U lympho ác tính không Hodgkin. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị ULPKH. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN TẠI VIỆT NAM .ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Nhóm bệnh nhân Đa u tủy xương. Nhóm bệnh nhân U lympho ác tính không Hodgkin. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Chẩn đoán: Bệnh nhân được nhập viện để chẩn đoán theo phác đồ chẩn đoán bệnh U lymphô ác tính và Đa u tủy xương của Viện Huyết học-Truyền máu TƯ.

Điều trị tấn công trước ghép. Các bước tiến hành ghép tế bào gốc tự thân:. Theo dõi sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Đánh giá kết quả điều trị:Dựa trên các tiêu chuẩn sau:.

Đánh giá mọc mảnh ghép:. Đánh giá mức độ các tác dụng phụ. XỬ LÝ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN. Nhóm bệnh nhân Đa u tủy xương. Nhóm bệnh nhân U lympho không Hodgkin.

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG TRƯỚC GHÉP. Kết quả điều trị tấn công trước ghép nhóm Đa u tủy xương. Điều trị tấn công trước ghép nhóm bệnh nhân U lympho không Hodgkin. KẾT QUẢ HUY ĐỘNG VÀ THU GOM TẾ BÀO GỐC.

Kết quả huy động tế bào gốc máu ngoại vi. Kết quả gạn tách và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi. ĐẶC ĐIỂM QUÁ TRÌNH ĐIỀU KIỆN HÓA VÀ GIAI ĐOẠN MỌC MẢNH GHÉP. Đặc điểm của quá trình điều kiện hóa.

Đặc điểm giai đoạn sau truyền tế bào gốc và mọc mảnh ghép. KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN. Tỷ lệ đáp ứng với ghép tế bào gốc tự thân. Các kết quả về tỷ lệ tái phát, tử vong, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG. Yếu tố kết quả điều trị tấn công trước ghép. Yếu tố kết quả ghép tế bào gốc tự thân. HIỆU QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN.

Bàn luận về các đặc điểm lâm sàng. Bàn luận về một số đặc điểm cận lâm sàng. Bàn luận hiệu quả của các phác đồ điều trị tấn công trước ghép. Bàn luận về quá trình huy động và thu gom tế bào gốc CD 34+ máu ngoại vi.

Bàn luận về phác đồ điều kiện hóa và quá trình theo dõi, điều trị sau truyền khối tế bào gốc. Hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân. PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN. 141 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨULIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH SÁCH BỆNH NHÂN vii BẢNG CHỮ VIẾT TẮT BOĐ : bệnh ổn định CD : cụm biệt hóa Cluster of Differentiation CLP : tế bào tiền thân chung dòng Common lymphoid progenitor lympho CMP : tế bào tiền thân chung dòng tủy Common myeloid progenitor CXCR4 : CX chemokine receptor 4 DLT : giới hạn liều độc dose-limiting toxicity ĐUTX : đa u tủy xương GMP : tế bào tiền thân dòng hạt - mono Granulocyte-monocyte precusor HR : tỷ suất ngẫu nhiên Hazard ratio IGF-1 : yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 Insulin-like growth factor 1 LBGHT : lui bệnh gần hoàn toàn LBHT : lui bệnh hoàn toàn LBMP : lui bệnh một phần LBMPRT : lui bệnh một phần rất tốt MEP : Megacaryocyte-erythrocyte tế bào tiền thân dòng hồng cầu – mẫu tiểu precursor cầu MTD : liều chấp nhận tối đa maximum-tolerated dose NF-kB : Nuclear Factor kB NK : Tế bào diệt tự nhiên Natural killer cell OS : Thời gian sống thêm toàn bộ Overall survival viii PFS : Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Progression free survival RB : retinoblastoma protein RR : tỷ suất nguy cơ risk ratio SDF-1a : yếu tố của tế bào đệm 1a stromal cell-derived factor 1a TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới TGF-b : yếu tố tăng sinh chuyển dạng beta transforming growth factor b TNF- a : yếu tố hoại tử khối u anpha tumor necrosis factor a ULPKH : U lymphô ác tính không Hodgkin VEGF : yếu tố tăng sinh nội mạc mạch vascular endothelial growth factor ix DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Một số nghiên cứu pha III so sánh ghép với đa hóa trị liệu. Phân loại ULPKH theo Working Formulation. Phân loại ULPKH theo TCYTTG 2001. Kết quả nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng so sánh các phác đồ ± rituximab điều trị u lymphô ác tính không Hodgkin.

Đặc điểm về tuổi và giới. Đặc điểm về chẩn đoán thể đa u tủy xương. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo ISS. Các chỉ số huyết học thời điểm chẩn đoán.

Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa cơ bản lúc nhập viện. Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa bệnh ĐUTX. Một số đặc điểm củanhóm U lymphô không Hodgin ghép tế bào gốc tự thân. Kết quả điều trị tấn công trước ghép bằng phác đồ VAD.

Kết quả điều trị tấn công trước ghép bằng phác đồ có bortezomib. So sánh hiệu quả của phác đồ VAD với phác đồ có bortezomib. Kết quả điều trịtấn công trước ghép nhóm U lymphô không Hodgin ghép tế bào gốc tự thân. Thời gian sử dụng G-CSF để huy động TBG ra máu ngoại vi.

Kết quả huy động tế bào gốc ra máu ngoại vi trước gạn tách. Kết quả huy động tế bào gốc ra máu ngoại vi trước gạn tách. Mối tương quan của một số yếu tố vớisố lượngtế bào gốc CD34+huy động ra máu ngoại vi. Mối tương quan giữatuổivớisố lượngtế bào gốc CD34+ huy động ra máu ngoại vi.

Kết quả gạn tách, thu gom TBG máu ngoại vi nhóm ĐUTX. Kết quả thu gom TBG máu ngoại vi nhóm ULPKH. Một số đặc điểm của các nhóm gạn 1, 2 và 3 lần .