Luận án TS Nguyễn Đăng Bảo: Gen GAS5 & lâm sàng, GPB, kết quả mổ ung thư dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN ĐĂNG BẢO NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN GI÷A MøC §é sao chÐp GEN GAS5 VíI L¢M SµNG, GI¶I PHÉU BÖNH Vµ KÕT QU¶ SAU Mæ UNG TH¦ BIÓU M¤ D¹ DµY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN ĐĂNG BẢO NGHI£N CøU MèI LI£N QUAN GI÷A MøC §é sao chÐp GEN GAS5 VíI L¢M SµNG, GI¶I PHÉU BÖNH Vµ KÕT QU¶ SAU Mæ UNG TH¦ BIÓU M¤ D¹ DµY Chuyên ngành: Ngoại - Tiêu hóa Mã số: 62720125 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Trần Hiếu Học 2. Nguyễn Trọng Tuệ HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tấm lòng và sự kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn: - GS. TS Tạ Thành Văn, Thầy đã định hướng cho tôi trong quá trình chọn đề tài nghiên cứu.

TS Trần Hiếu Học và TS Nguyễn Trọng Tuệ, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho tôi nhiều kinh nghiệm trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.TS Phạm Đức Huấn, PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, những người Thầy đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn: - Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, trung tâm Nghiên cứu Gen- Protein, bộ môn Ngoại trường Đại học Y Hà Nội. - Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Ngoại tổng hợp, khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Đại học Y Hà Nội. - Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Phẫu thuật tiêu hóa, khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Việt Đức.

- Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Ngoại tổng hợp, Trung tâm Giải phẫu bệnh- Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai. - Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Gia Lai đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. - Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến các bệnh nhân, thân nhân người bệnh đã tham gia chương trình nghiên cứu trong những năm qua. - Tôi xin dành thành công này như lời tri ân đến Ba Má tôi.

- Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến quý Thầy Cô, đồng nghiệp, gia đình, người thân, bạn bè đã chia sẻ, động viên tôi trong thời gian qua. - Tôi xin dành những tình cảm yêu thương nhất đến Vợ và hai con, đã luôn ở bên, động viên để tôi hoàn thành luận án này. Tác giả Nguyễn Đăng Bảo LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Đăng Bảo, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ngoại - Tiêu hóa, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.

Trần Hiếu Học và TS. Nguyễn Trọng Tuệ. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu, thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 13 tháng 10 năm 2020 HỌC VIÊN NGUYỄN ĐĂNG BẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5’ TOP 5'-terminal oligo pyrimidine: Oligo pyrimidine đầu 5’ AJCC American Joint Committee on Cancer: Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ. ANRIL Antisense non- coding RNA in the INK4 locus: (RNA không mã hóa antisense tại nhiễm sắc thể INK4) APC Adenomatous Polyposis Coli BMI Body Mass Index: Chỉ số khối cơ thể.9: Kháng nguyên ung thư 19.4: Kháng nguyên ung thư 72. CCAT2 Colon Cancer Associated Transcript 2 (Ung thư đại tràng liên quan phiên mã 2) CDH1 Cadherin 1 CEA Carcinoembryonic Antigen: Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi.

cT Clinical tumor: khối u lâm sàng DDC Dopa decarboxylase DNA Deoxyribonucleic acid: Axit deoxyribonucleic dNTP Desoxyribose Nucleoside Triphosphate EGJ Esophagogastric junction: Vùng nối dạ dày thực quản EMR Endoscopic Mucosal Resecsion: Cắt niêm mạc nội soi ESD Endoscopic Submucosal Dissection: Cắt dưới niêm mạc nội soi GAPDH Glyceraldehyde - 3 - phosphate dehydrogenase GAS5 Growth Arrest Specific 5: kiềm hãm sự tăng trưởng đặc hiệu 5 GHET1 Gastric carcinoma High Expressed Transcrip1 (Ung thư dạ dày phiên mã cao 1) GIST Gastrointestinal Stromal Tumor: U mô đệm đường tiêu hóa HER2 Human epithelium receptor 2 (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2) HOTAIR HOX antisense intergenic RNA JGCA Japanese Gastric Cancer Association (Hiệp hội ung thư dạ dày Nhật Bản) JRSGC Japanese Research Society for Gastric Cancer (Hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản) LET Low Expression in Tumor: Biểu hiện thấp tại u lncRNA Long noncoding RNA: RNA không mã hóa dài. mTOR the mammalian target of rapamycin MYC Myelocytomatosis NMD Nonsense-Mediated Decay PCR Polymerase Chain Reaction: Phản ứng chuỗi polymerase RAS Rat Sarcoma RNA Ribonucleic Acid: Axit ribonucleic SNHG15 Small Nucleolar RNA Host Gene 15 TNM Tumors - Nodes – Metastasis: Khối u, Hạch, Di căn xa ToGA Trastuzumab for Gastric Cancer: Trastuzumab - ung thư dạ dày TUG1 Taurine Up-Regulated 1 UICC Union for international cancer control (Hiệp hội phòng chống ung thư thế giới) UTBM Ung thư biểu mô UTDD Ung thư dạ dày UTTQ Ung thư thực quản VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) WHO World Health Organization- Tổ chức Y tế thế giới XIST X- Inactive Specific Transcrip (Phiên mã đặc hiệu không hoạt động X) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU DẠ DÀY.

Hình thể ngoài của dạ dày. Các mạch máu nuôi dạ dày. GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY. Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày.

Hình ảnh vi thể ung thư dạ dày. Phân loại giai đoạn ung thư dạ dày. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ DẠ DÀY .1 Chẩn đoán lâm sàng. Chẩn đoán cận lâm sàng.

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY. Điều trị phẫu thuật. Điều trị nhắm trúng đích. KẾT QUẢ SAU MỔ UNG THƯ DẠ DÀY.

Tai biến, biến chứng và tử vong. Tỷ lệ sống thêm sau mổ ung thư dạ dày và các yếu tố liên quan. CƠ CHẾ PHÂN TỬ VÀ VAI TRÒ CỦA GAS5 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY. Sơ lược về các RNA không mã hóa dài (lnc RNAs).

Cấu trúc của GAS5. Cơ chế phân tử và chức năng sinh học của GAS5. Kỹ thuật Realtime PCR đánh giá mức độ sao chép GAS5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI.

Nghiên cứu trong nước. Nghiên cứu trên thế giới. 41 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu. Các chỉ tiêu nghiên cứu. Các bước tiến hành nghiên cứu.

Quy trình kỹ thuật realtime PCR phân tích mức độ sao chép GAS5. Phương pháp thu thập số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. 61 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH NHÂN. Tuổi và giới. Chỉ số khối cơ thể (BMI). ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG.

Thời gian mắc bệnh. Các bệnh lý nội khoa kèm theo. Triệu chứng lâm sàng. Chất chỉ điểm khối u.

Đặc điểm tổn thương trên nội soi dạ dày. Đặc điểm tổn thương trên chụp cắt lớp vi tính ổ bụng. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH SAU MỔ. Vị trí và kích thước u.

Đặc điểm mô bệnh học. Giai đoạn bệnh. KẾT QUẢ TRONG MỔ. Phương pháp mổ.

Tai biến trong mổ. Số hạch lympho nạo vét được trong mổ. Tỷ lệ hạch di căn/ tổng số hạch nạo được. KẾT QUẢ SAU MỔ.

Thời gian trung tiện, thời gian nằm viện sau mổ. Biến chứng sau mổ. MỨC ĐỘ SAO CHÉP GAS5 VÀ CÁC MỐI LIÊN QUAN. Mức độ sao chép GAS5.

Liên quan với các đặc điểm dịch tễ. Liên quan với vị trí và kích thước khối u. Liên quan với mức độ biệt hóa. Liên quan với đặc điểm vi thể.

Liên quan với mức độ xâm lấn u và di căn hạch. Liên quan với tỷ lệ di căn hạch và di căn xa. Liên quan với giai đoạn TNM. THỜI GIAN SỐNG THÊM SAU MỔ.

Thời gian sống thêm toàn bộ. Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ. 80 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH NHÂN.

Tuổi và giới. Chỉ số khối cơ thể BMI. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG. Thời gian mắc bệnh.

Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm tổn thương dạ dày trên chụp cắt lớp vi tính ổ bụng. Đặc điểm tổn thương trên nội soi dạ dày. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH.

Vị trí và kích thước thương tổn. Đặc điểm vi thể. Đặc điểm thương tổn theo phân loại TNM. KẾT QUẢ SAU MỔ.

Đặc điểm phẫu thuật. Kết quả sau mổ, tử vong, tai biến và biến chứng. MỨC ĐỘ SAO CHÉP GAS5 VÀ CÁC MỐI LIÊN QUAN. Mức độ sao chép GAS5.

Liên quan giữa GAS5 với các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và kết quả sau mổ. THỜI GIAN SỐNG THÊM SAU MỔ VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN106 4. Thời gian sống thêm sau mổ. Thời gian sống thêm toàn bộ sau mổ và các yếu tố liên quan.

126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân chia các nhóm hạch dạ dày. Phân loại mức độ di căn hạch theo vị trí u của Nhật Bản. Phân loại mô bệnh học theo WHO 2010.

Phân loại UTDD theo TNM lần thứ 7 năm 2010. Phân giai đoạn UTDD theo TNM lần thứ 7. So sánh phân giai đoạn UTDD theo TNM lần thứ 7 & 8 .7 Phân loại giai đoạn UTDD theo JGCA lần thứ 14 năm 2011 17 Bảng 1. So sánh phân giai đoạn UTDD theo JGCA lần thứ 14 & 15.

Tỷ lệ mix trong tổng hợp cDNA. Tỷ lệ mix trong ống PCR. Tỷ lệ mix trong Realtime PCR. Thời gian mắc bệnh.

Các bệnh nội khoa kèm theo. Xuất độ các triệu chứng lâm sàng. Chất chỉ điểm khối u. Hình ảnh đại thể tổn thương dạ dày trên nội soi.

Tổn thương dạ dày trên chụp cắt lớp vi tính. Vị trí và kích thước u. Phân loại mô bệnh học theo WHO 2010. Mức độ xâm lấn u.

Di căn hạch và di căn xa. Tỷ lệ giai đoạn TNM. Tỷ lệ các phương pháp mổ .