Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh tăng sinh tủy ác tính tại Viện Huyết học TW (2015-2018)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH GIAI ĐOẠN 2015 - 2018 TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Ngành : Nội khoa Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Hà Thanh 2. Dương Quốc Chính HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Hoàn thành được luận án sau quá trình học tập, tôi vô cùng biết ơn: Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, các khoa Bệnh máu tổng hợp, Di truyền - Sinh học phân tử, Tế bào - Tổ chức học, và các phòng ban đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu và tiến hành nghiên cứu. Nguyễn Hà Thanh và TS.

Dương Quốc Chính, những người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Phạm Quang Vinh, Ban chủ nhiệm cùng các thầy cô Bộ môn Huyết học, Trường Đại học Y Hà Nội đã truyền thụ kiến thức, kinh nghiệm và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên trên con đường học tập, làm việc và nghiên cứu. Bạch Quốc Khánh, Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người đã luôn dạy bảo tận tình, lan tỏa tình yêu nghề và giúp tôi có điều kiện tốt nhất để phát triển chuyên môn, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Võ Thị Thanh Bình, trưởng khoa Ghép tế bào gốc cùng tập thể bác sĩ và điều dưỡng của khoa đã luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới những người bệnh và gia đình người bệnh đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, vợ và các con, những người thân và đồng nghiệp đã luôn quan tâm, động viên, là chỗ dựa vững chắc giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Nguyễn Vũ Bảo Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Vũ Bảo Anh, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.

Nguyễn Hà Thanh và TS. Dương Quốc Chính. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Những số liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn chính xác, trung thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Nguyễn Vũ Bảo Anh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ASO-PCR Allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi oligonucleotide đặc hiệu alen) BAT Best available therapy (Liệu pháp điều trị tối ưu hiện có) BCTT Bạch cầu trung tính CALR Calreticulin CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt) DIPSS Dynamic International Prognostic Scoring System (Điểm tiên lượng quốc tế linh hoạt) ELN European LeukemiaNet (Mạng lưới lơ xê mi châu Âu) EPO Erythropoietin ET Essential thrombocythemia (Tăng tiểu cầu tiên phát) G-CSF Granulocyte colony stimulating factor (Yếu tố kích thích tạo cụm dòng bạch cầu hạt) Hb Huyết sắc tố Hct Hematocrit JAK2 Janus kinase 2 LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh một phần LDH Lactat dehydrogenase LXM Lơ xê mi IPSET International Prognostic Score of thrombosis for ET (Điểm tiên lượng quốc tế về huyết khối trong tăng tiểu cầu tiên phát) MDS Myelodysplastic syndrom (Hội chứng rối loạn sinh tủy) MPL Myeloproliferative leukemia virus oncogene (gen mã hóa thụ thể của thrombopoietin) MPNs Myeloproliferative Neoplasms (Các bệnh tăng sinh tủy ác tính) MTC Mẫu tiểu cầu NGS Next generation sequencing (Giải trình tự gen thế hệ mới) NST Nhiễm sắc thể PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PMF Primary myelofibrosis (Xơ tủy nguyên phát) PV Polycythemia vera (Đa hồng cầu nguyên phát) PVSG Polycythemia vera study group (Nhóm nghiên cứu bệnh Đa hồng cầu nguyên phát) RARS-T Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng có số lượng tiểu cầu cao) RT - PCR Reverse transcriptase Polymerase chain reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi phiên mã ngược) RCM Red cell mass (thể tích khối hồng cầu toàn thể) SLBC Số lượng bạch cầu SLHC Số lượng hồng cầu SLTC Số lượng tiểu cầu STAT Signal transducer and activator of transcription (Phân tử truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã) VAF Variant allele frequency (Tần suất biến thiên alen) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Lịch sử xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính.

Cơ sở di truyền và sinh học phân tử của bệnh tăng sinh tủy ác tính. Con đường tín hiệu JAK-STAT. Đột biến gen JAK2. Đột biến gen MPL.

Đột biến gen CALR. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bởi các đột biến trong bệnh tăng sinh tủy ác tính. Bệnh đa hồng cầu nguyên phát. Dịch tễ học.

Triệu chứng lâm sàng. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát. Dịch tễ học. Triệu chứng lâm sàng.

Bệnh xơ tủy nguyên phát. Dịch tễ học. Triệu chứng lâm sàng. Tình hình nghiên cứu về bệnh tăng sinh tủy ác tính ở trong và ngoài nước.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Mẫu và cách chọn mẫu. Nội dung và các thông số nghiên cứu.

Vật liệu và kỹ thuật nghiên cứu. Các tiêu chuẩn xếp loại và đánh giá đáp ứng. Xử lý và phân tích số liệu. Đạo đức nghiên cứu.

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh. Đặc điểm về tuổi và giới. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Một số đặc điểm lâm sàng. Một số đặc điểm xét nghiệm. Liên quan giữa các đột biến gen và một số biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm. Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Kết quả điều trị của bệnh nhân ET. Kết quả điều trị của bệnh nhân PV. Kết quả điều trị của bệnh nhân PMF. Sống thêm toàn bộ của bệnh nhân và một số yếu tố liên quan.

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm về tuổi. Đặc điểm về giới. Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Một số đặc điểm lâm sàng. Một số đặc điểm xét nghiệm. Đặc điểm đột biến gen. Liên quan giữa đột biến gen với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân.

Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính. Đáp ứng điều trị về huyết học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 131 4. Sống thêm toàn bộ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Liên quan giữa đột biến gen với sống thêm toàn bộ.

141 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2008.2: Các đột biến chính gây bệnh tăng sinh tủy ác tính .3: Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân PV .4: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET - thrombosis sửa đổi.5: Điểm tiên lượng DIPSS ở bệnh nhân PMF .1: Phân độ xơ hóa tủy xương .2: Phân nhóm nguy cơ PV .3: Phân nhóm nguy cơ ET theo điểm IPSET – thrombosis sửa đổi .4: Phân nhóm nguy cơ PMF theo điểm DIPSS .5: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PV theo ELN 2011 .6: Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị ET theo ELN 2011 .7: Một số tiêu chuẩn đáp ứng điều trị PMF theo ELN 2013129 .1: Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh .2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới .3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ở từng thể bệnh .4: Phân bố bệnh nhân theo giới ở từng thể bệnh .5: Một số triệu chứng lâm sàng ở các thể bệnh .6: Một số đặc điểm huyết khối ở các thể bệnh .7: Đặc điểm lách to ở các thể bệnh .8: Phân nhóm nguy cơ ở các thể bệnh .9: Một số đặc điểm tế bào máu ngoại vi ở các thể bệnh .10: Thay đổi lượng Hb ở các thể bệnh .11: Thay đổi SLBC ở các thể bệnh.12: Thay đổi SLTC ở các thể bệnh .13: Đặc điểm một số chỉ số đông máu ở các thể bệnh .14: Một số đặc điểm hóa sinh máu ở các thể bệnh .15: Số lượng và mật độ tế bào tủy xương ở các thể bệnh .16: Đặc điểm các dòng tế bào tủy xương ở các thể bệnh .17: Đặc điểm hình thái mẫu tiểu cầu ở các thể bệnh .18: Mức độ xơ hóa tủy xương ở các thể bệnh .19: Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi và tủy xương ở các thể bệnh .20: Một số bất thường NST ở các thể bệnh .21: Tỷ lệ đột biến gen ở các thể bệnh .22: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ET theo kiểu gen .23: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân ET theo kiểu gen.24: Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân PV theo kiểu gen .25: Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân PMF theo kiểu gen .26: Một số đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhân PMF theo kiểu gen .27: Đáp ứng với điều trị Ruxolitinib của ca bệnh xơ tủy .28: Tỷ lệ tử vong.29: Nguyên nhân tử vong .30: So sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị .31: Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện huyết khối ở bệnh nhân PV .