Luận án TS: Đặc điểm lâm sàng và gen SCN5A bệnh nhân hội chứng Brugada

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG DUY PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN SCN5A Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BRUGADA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== ĐẶNG DUY PHƢƠNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN SCN5A Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BRUGADA Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. TRẦN HUY THỊNH HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới GS.Đỗ Doãn Lợi và PGS.Trần Huy Thịnh, là những ngƣời thầy, ngƣời hƣớng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hƣớng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Trần Vân Khánh, Phó Giám Đốc Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, là ngƣời đã tận tình truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

Luận án tiến sỹ này đã nhận đƣợc sự hỗ trợ kinh phí từ đề tài cấp bộ “Nghiên cứu phát hiện đột biến gen SCN5A và SCN10A gây hội chứng Brugada bằng kỹ thuật sinh học phân tử” do PGS.TS Trần Vân Khánh là chủ nhiệm đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp, những ngƣời đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án: - Ban Giám Hiệu và Phòng Đào tạo Sau Đại Học của Trƣờng Đại học Y Hà Nội; - PGS.Phạm Mạnh H ng, Trƣởng Bộ môn Nội Tim mạch, Viện trƣởng Viện Tim mạch Việt Nam,Trƣởng phòng Tim mạch Can thiệp Bệnh viện Bạch Mai, c ng các thầy cô trong Bộ môn Nội Tim mạch, Trƣờng Đại học Y Hà Nội; - PGS. Đỗ Quang Huân, nguyên Giám đốc Viện Tim TP. Hồ Chí Minh, c ng toàn thể các bác sỹ, điều dƣỡng của Khoa Thông tim can thiệp của bệnh viện; - PGS.Hồ Thƣợng Dũng, Phó Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất (TP.

Hồ Chí Minh); - TS.Trƣơng Quang Khanh, Trƣởng Khoa Nhịp Tim Bệnh Viện Thống Nhất (TP. Hồ Chí Minh), c ng toàn thể các bác sỹ, điều dƣỡng của Khoa; - TS. Tôn Thất Minh, Giám đốc Bệnh viện Tim Tâm Đức (TP. Hồ Chí Minh); - BS.

Đỗ Văn Bửu Đan, Phó Giám đốc, Trƣởng khoa Điện Sinh Lý và Loạn Nhịp Tim Bệnh viện Tim Tâm Đức (TP. Hồ Chí Minh), c ng toàn thể các bác sỹ, điều dƣỡng của Khoa; - GS. Nguyễn Quang Tuấn, nguyên Chủ tịch danh dự Hội tim mạch học can thiệp Việt nam, nguyên Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; - TS. Phạm Nhƣ H ng, Tổng thƣ ký Hội Tim mạch can thiệp Việt Nam, Phó Giám đốc Bệnh viện Tim Hà Nội; - Toàn thể các đồng nghiệp, các nghiên cứu viên của Trung Tâm nghiên cứu Gen-Protein, Trƣờng Đại học Y Hà Nội; Xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân c ng gia đình của họ đã giúp tôi có đƣợc các số liệu trong luận án này.

Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Cuối c ng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dƣỡng và tình yêu thƣơng của bố mẹ tôi, bố mẹ vợ tôi c ng sự ủng hộ, động viên của vợ tôi, hai con và các em trong gia đình, những ngƣời đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng 10 năm 2022 Đặng Duy Phƣơng LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đặng Duy Phƣơng, nghiên cứu sinh khoá 35, chuyên ngành Nội tim mạch, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của GS.

Đỗ Doãn Lợi và PGS. Trần Huy Thịnh. Công trình nghiên cứu này không tr ng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu.

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2022 Đặng Duy Phƣơng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA. Sơ lƣợc về điện thế hoạt động màng tế bào cơ tim.

Chẩn đoán và phân loại hội chứng Brugada. Các đặc điểm dịch tễ. Sinh bệnh học. Tiền sử và triệu chứng.

ĐỘT BIẾN GEN SCN5A TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA. Rối loạn di truyền trong hội chứng Brugada. Vai trò của đột biến gen SCN5A trong hội chứng Brugada. NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN SCN5A TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM.

37 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Tiêu chuẩn chọn mẫu. Tiêu chuẩn loại trừ.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu. Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu.

ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU. DỤNG CỤ, TRANG THIẾT BỊ, HÓA CHẤT NGHIÊN CỨU. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng55 2.

Thiết bị, hóa chất xét nghiệm đột biến gen. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU. 56 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG. Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng. KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH ĐỘT BIẾN GEN SCN5A VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN SCN5A TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BRUGADA.

Kết quả xác định đột biến gen SCN5A. Trƣờng hợp bệnh nhân hội chứng Brugada mang đồng thời hai đột biến gen SCN5A. Kết quả xác định đột biến gen SCN5A ở các thành viên gia đình ngƣời mang đột biến gen SCN5A. Sự khác biệt giữa các đặc điểm lâm sàng và tình trạng đột biến gen.

Sự khác biệt giữa đặc điểm cận lâm sàng và tình trạng đột biến gen. Mối liên quan giữa các đặc điểm và tình trạng có đột biến gen. 91 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG BRUGADA.

Đặc điểm nhân trắc của mẫu nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu. Đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu. ĐỘT BIẾN GEN SCN5A VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN SCN5A VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG BRUGADA.

Tỉ lệ đột biến gen. Vị trí và phân loại. Tính sinh bệnh của đột biến gen. Khảo sát phả hệ của ngƣời bệnh mang đột biến gen SCN5A.

So sánh sự khác biệt giữa nhóm có đột biến và nhóm không đột biến gen SCN5A. Mối liên quan giữa sự hiện diện của đột biến gen SCN5A và một số đặc điểm của bệnh nhân Brugada. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI. 130 ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN.

131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT ACMG : The American College of Medical Genetics and Genomics BrS : Brugada syndrome Hội chứng Brugada ddNTP : dideoxynucleotide DNA : Deoxynucleotide Axit ECG : Electrocardiogram Điện tâm đồ EDTA : Ethylenediaminetetraacetic Axit EPS : Electrophysiologic study Khảo sát điện sinh lý HGMD : The Human Gene Database Hệ thống dữ liệu gen ngƣời HR : Hazard ratio Tỉ số nguy cơ ICD : Automatic Implantable Cardioverter Defibrillator Thiết bị phá rung tự động kb : kilobases kDa : kilo Dalton KTC : Khoảng tin cậy MAF : Minor allele frequency Tần suất alen ít gặp NCBI : National Center for Biotechnology Information Trung tâm Thông tin Công nghệ sinh học Quốc gia NGS : Next Generation Sequencing Giải trình tự thế hệ mới OR : Odds ratio Tỉ số chênh PCR : Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi RR : Relative risk ratio Tỉ số nguy cơ tƣơng đối SCN5A : Sodium channel, voltage gated, type V alpha subunit Gen mã hóa bán đơn vị 5 alpha của kênh natri ở cơ tim SNP : Single Nucleotide Polymorphism Biến thể đa hình đơn nucleotit TP.HCM : Thành phố Hồ Chí Minh UTR : Untranslated region V ng không dịch mã VUS : Variant of Unknown clinical Significant Biến thể chƣa xác định ý nghĩa lâm sàng WES : Whole Exome Sequencing Giải trình tự toàn v ng gen mã hóa DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân loại hội chứng Brugada bằng đặc điểm điện tâm đồ. Hệ thống điểm Thƣợng Hải chẩn đoán hội chứng Brugada. Ảnh hƣởng chức năng protein Nav1.5 theo vị trí đột biến gen SCN5A.

Các biến số lâm sàng đƣợc khảo sát. Các biến số đột biến gen SCN5A. Các đối tƣợng bệnh nhân trong nghiên cứu. Phân bố về giới tính và tuổi của nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm về tiền sử gia đình của nhóm nghiên cứu. Các lý do phát hiện bệnh trong mẫu nghiên cứu. Các triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu. Các phƣơng thức điều trị đã đƣợc áp dụng trong nhóm nghiên cứu.

Các bệnh lý đi kèm trong nhóm nghiên cứu. Các típ Brugada trên điện tâm đồ trong nhóm nghiên cứu. Kết quả nghiệm pháp flecanide của nhóm nghiên cứu. Tình trạng thực hiện nghiệm pháp tiêm flecanide theo triệu chứng và yếu tố gia đình.

Kết quả khảo sát điện sinh lý của nhóm nghiên cứu. Các cơ chế đột biến của gen SCN5A. Vị trí trên DNA của các đột biến gen SCN5A. Vị trí trên protein của các đột biến gen SCN5A.

Các loại đột biến trên gen SCN5A phát hiện đƣợc. Tính sinh bệnh của đột biến gen SCN5A theo các công cụ dự đoán in silico. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 20 trƣờng hợp đột biến gen SCN5A gây bệnh. Đặc điểm hai bệnh nhân mang hai đột biến gen SCN5A cùng lúc.

Tóm tắt kết quả phân tích phả hệ trong nghiên cứu. So sánh sự khác biệt về các đặc điểm lâm sàng giữa nhóm có và không có đột biến gen SCN5A. So sánh sự khác biệt về các đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm có và không có đột biến gen. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng có đột biến gen SCN5A.

Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng đột biến gen SCN5A gây bệnh .