Luận văn thạc sĩ: Biểu hiện cathepsin K trong ung thư niêm mạc miệng - Đại học Y Dược TP.HCM (2021)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- TRƯƠNG THỊ KIM THỊNH BIỂU HIỆN CATHEPSIN K TRONG UNG THƯ NIÊM MẠC MIỆNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- TRƯƠNG THỊ KIM THỊNH BIỂU HIỆN CATHEPSIN K TRONG UNG THƯ NIÊM MẠC MIỆNG CHUYÊN NGÀNH: RĂNG HÀM MẶT MÃ SỐ: NT 62 72 28 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. NGUYỄN THỊ HỒNG TS. VÕ ĐẮC TUYẾN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021.

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của PGS. NGUYỄN THỊ HỒNG và TS. Các dữ liệu và kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn Trương Thị Kim Thịnh.

MỤC LỤC Lời cam đoan Mục lục Danh mục từ viết tắt i Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh ii Danh mục bảng iii Danh mục hình iv Danh mục biểu đồ vi MỞ ĐẦU 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1. Bệnh học ung thư niêm mạc miệng 3 1. Cathepsin K 12 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.

Đối tượng nghiên cứu 20 2. Phương pháp nghiên cứu 20 2. Kiểm soát sai lệch thông tin 35 2. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 36 Chương 3.

Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư niêm mạc miệng trong mẫu nghiên cứu 37 3. Biểu hiện cathepsin K ung thư niiêm mạc miệng 47 3. Liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư niêm mạc miệng 51 Chương 4. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư niêm mạc miệng trong mẫu nghiên cứu 61.

Biểu hiện cathepsin K trong ung thư niêm mạc miệng 68 4. Liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư niêm mạc miệng 72 4. Giá trị dự đoán của biểu hiện cathepsin K đối với di căn hạch của ung thư niêm mạc miệng 74 4. Ý nghĩa và hạn chế của nghiên cứu 78 KẾT LUẬN 81 KIẾN NGHỊ 83 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 3: Một số hình ảnh trong quá trình thực hiện nghiên cứu.

i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ BVUB Bệnh viện Ung Bướu c. Cộng sự cN Clinical N-stage CT Computed tomography DNA Deoxyribonucleic Acid EBV Epstein - Barr virus FNA Fine Needle Aspiration GPB Giải phẫu bệnh HE Hematoxylin - Eosin HMMD Hoá mô miễn dịch HPV Human Papillomavirus IARC International Agency for Research on Cancer MRI Magnetic Resonance Imaging PET Positron emission tomography pN Pathological N-stage RNA Ribonucleic Acid Tb Tế bào TME Tumour Microenvironment TNF Tumor Necrosis Factor TNM (Primary) Tumor, Nodal metastasis, (Distant) Metastasis Tp.HCM Thành phố Hồ Chí Minh UICC Union for International Cancer Control UTNMM Ung thư niêm mạc miệng WHO World Health Organization. i BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Tiếng Việt Tiếng Anh Biểu hiện protein Protein expression Carcinôm tế bào gai niêm mạc miệng Oral squamous cell carcinoma Chọc hút bằng kim nhỏ Fine needle aspiration Chụp cắt lớp phát xạ positron Positron emission tomography Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư International Agency for Research on Cancer Dấu ấn sinh học tiên đoán Predictive biomarker Di căn hạch Lymph node metastasis Diện xâm lấn Invasive front Độ sâu xâm lấn Depth of invasion Enzym phân hủy chất nền matrix-degrading enzyme Gen đè nén bướu Tumor suppressor gene Gen sinh ung Oncogene Giai đoạn xâm lấn Stage of invasion Enzyme phân hủy chất nền Matrix-degrading enzyme Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư Union for International Cancer Control Hóa mô miễn dịch Immnunohistochemistry Hoạt động ly giải protein Proteolytic activity Thấm nhập limphô bào Lymphocyte infiltration Tiên lượng sống còn Survival prognosis Tình trạng hạch giải phẫu bệnh Pathological N-status Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization Ung thư niêm mạc miệng Oral cancer Virút bướu nhú người Human papillomavirus Yếu tố hoại tử khối bướu Tumor necrosis factor. ii DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang 1.1 Xếp giai đoạn TNM của UTNMM (UICC, 2017) 5 1.2 Xếp giai đoạn lâm sàng của UTNMM (UICC, 2009) 7 1.3 Phân độ mô học theo WHO 8 1.4 Hệ thống phân độ ác tính mô học ung thư biểu mô tế bào gai theo 9 Anneroth (1987) 1.5 Tóm tắt một số nghiên cứu biểu hiện của cathepsin K trong UTNMM 17 2.1 Danh sách các biến số nghiên cứu 23 3.1 Tuổi và giới tính của 86 bệnh nhân UTNMM trong mẫu nghiên cứu 37 3.2 Thói quen nguy cơ của 86 bệnh nhân UTNMM trong mẫu nghiên cứu 39 3.3 Đặc điểm lâm sàng của 86 ca UTNMM trong mẫu nghiên cứu 41 3.4 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với giai đoạn UTNMM 42 3.5 Liên quan giữa di căn hạch giải phẫu bệnh và các đặc điểm lâm sàng 44 3.6 Liên quan giữa di căn hạch GPB và độ mô học theo WHO 45 3.7 Liên quan giữa di căn hạch GPB với từng thông số mô học của phân 46 độ ác tính mô học theo Anneroth (1987) 3.8 Liên quan biểu hiện cathepsin K với lâm sàng UTNMM 52 3.9 Liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với độ mô học theo WHO 54 3.10 Liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với từng thông số của phân độ 55 ác tính mô học theo Anneroth (1987) 3.11 Liên quan giữa biểu hiện cathepsin K với di căn hạch GPB 56 3.12 Liên quan biểu hiện cathepsin K với di căn hạch GPB giai đoạn I và II 58 3.13 Giá trị dự đoán di căn hạch âm thầm của xét nghiệm hóa mô miễn 60 dịch cathepsin K trong UTNMM giai đoạn sớm 4.1 So sánh tuổi trung bình UTNMM giữa các nghiên cứu 61 4.2 Tỉ lệ biểu hiện cathepsin K trong UTNMM giữa các nghiên cứu 71.

v DANH MỤC HÌNH STT Tên hình Trang 1.1 Diễn tiến tự nhiên và sự thay đổi trong quá trình phát sinh UTNMM 4 1.2 Phân độ biệt hóa ung thư biểu mô tế bào gai theo WHO 8 1.3 Vai trò cathepsin trong tiến trình và sự xâm lấn của ung thư 12 1.4 Cấu trúc ba chiều của cathepsin K 13 1.5 Vai trò của cathepsin trong quá trình di căn của khối bướu 16 1.6 Biểu hiện cathepsin K trong UTNMM 19 2.1 Đánh giá độ sừng hóa và thấm nhập limphô bào trong phân độ ác 28 tính mô học theo Anneroth (1987) 2.2 Dạng xâm lấn và độ sâu xâm lấn trong phân độ ác tính mô học theo 29 Annerroth (1987) 2.3 Kháng thể kháng cathepsin K và hệ thống Envision+ Dual link 30 system-HRP 2.4 Biểu hiện cathepsin K mạnh ở bào tương hủy cốt bào 33 2.5 Biểu hiện cathepsin K trong ung thư niêm mạc miệng 34 3.1 Biểu hiện cathepsin K ở biểu mô niêm mạc miệng bình thường 47 3.2 Biểu hiện cathepsin K ở tế bào nội mô mạch máu niêm mạc miệng 47 bình thường 3.3 Biểu hiện cathepsin K trong UTNMM 48 3.4 Biểu hiện cathepsin K mức độ (1+) trong UTNMM 49 3.5 Biểu hiện cathepsin K mức độ (2+) trong UTNMM 50 3.6 Biểu hiện cathepsin K mức độ (3+) trong UTNMM 50 3.7 Biểu hiện cathepsin K âm tính trong UTNMM 51 3.8 Biểu hiện cathepsin K trong UTNMM theo phân độ mô học WHO 53 3.9 Biểu hiện cathepsin K ở giao diện xâm lấn 56 3.10 Kiểu xâm lấn nhóm nhỏ ≤ 15 tế bào, biểu hiện cathepsin K (3+) ở 57 bệnh nhân UTNMM di căn hạch .11 Kiểu xâm lấn nhóm nhỏ ≤ 15 tế bào, biểu hiện cathepsin K âm tính 58 ở bệnh nhân UTNMM không di căn hạch 4.1 Vai trò cathepsin K trong sự hoạt hóa dòng thác ly giải protein 76. i DANH MỤC SƠ ĐỒ STT Tên sơ đồ Trang 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu 22 DANH MỤC BIỂU ĐỒ STT Tên biểu đồ Trang 3.1 Phân bố số ca UTNMM trong mỗi nhóm tuổi theo giới tính 38 3.2 Phân bố số ca UTNMM theo giới tính và vị trí 40 3.3 Tỉ lệ di căn hạch giải phẫu bệnh trong UTNMM 42 3.4 Tỉ lệ % biểu hiện cathepsin K trong UTNMM 49 3.5 Phân bố di căn hạch GPB theo biểu hiện cathepsin K trong UTNM 57 3.6 Phân bố tình trạng di căn hạch GPB giai đoạn I và II theo biểu hiện 59 cathepsin K trong UTNMM. MỞ ĐẦU Ung thư niêm mạc miệng (UTNMM) phát triển từ biểu mô lát tầng không sừng hóa phủ khoang miệng, trong đó ung thư biểu mô tế bào gai chiếm tỉ lệ cao nhất với hơn 90%. UTNMM là bệnh lý ác tính quan trọng ở nhiều vùng trên thế giới với tỉ lệ mới mắc trên thế giới mỗi năm ước tính khoảng 275.000 người, hai phần ba số đó ở các nước đang phát triển [33].

Theo thống kê của Bệnh viện Ung Bướu Tp.HCM năm 2016, xuất độ UTNMM ở nam giới đứng hàng thứ 7 trong khi ở nữ giới đứng hàng thứ 13 trong số các loại ung thư [3]. Tuy hốc miệng là vị trí dễ dàng thăm khám nhưng hơn 70% UTNMM được phát hiện ở giai đoạn trễ là giai đoạn III và IV [38]. Di căn hạch là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến việc thiết lập kế hoạch điều trị cho bệnh nhân [61]. Tỷ lệ di căn hạch trong UTNMM tương đối cao, đặc biệt tỉ lệ di căn hạch âm thầm trong ung thư lưỡi là 40% ở giai đoạn I, II và 60% ở giai đoạn T3N0 [53].

Vì vậy, bệnh nhân UTNMM thường được chỉ định nạo hạch cổ phòng ngừa. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân không có di căn hạch thực sự, việc nạo hạch cổ phòng ngừa để lại những di chứng đáng kể về cả thẩm mỹ và chức năng [31], [38]. Hiện nay, việc xác định di căn hạch âm thầm trước điều trị vẫn chưa thể thực hiện được khi chỉ dựa vào các phương tiện cận lâm sàng và đánh giá mô bệnh học mẫu mô sinh thiết. Sự phát triển của những kỹ thuật sinh học phân tử đang mở ra triển vọng để tìm ra những dấu ấn sinh học có vai trò trong hỗ trợ phát hiện di căn hạch âm thầm, góp phần vào việc đưa ra kế hoạch điều trị sớm và đầy đủ đối với bệnh nhân UTNMM [62].

Cathepsin K là một enzyme cystein protease có hoạt tính phân giải collagen mạnh, đặc biệt là collagen tuýp IV là thành phần của màng đáy, đóng vai trò quan trọng trong tái cấu trúc chất nền ngoại bào [82]. Vì vậy, vai trò của cathepsin K trong quá trình xâm lấn. và di căn trong ung thư đã thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu [60], [82].