Luận án tiến sĩ nghiên cứu dịch tễ lâm sàng huyết học điều trị suy tủy toàn bộ ở

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG MAI NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC, ĐIỀU TRỊ SUY TỦY TOÀN BỘ Ở TRẺ EM BẰNG ANTITHYMOCYTE GLOBULINE VÀ CYCLOSPORINE A LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HƯƠNG MAI NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ LÂM SÀNG, HUYẾT HỌC, ĐIỀU TRỊ SUY TỦY TOÀN BỘ Ở TRẺ EM BẰNG ANTITHYMOCYTE GLOBULINE VÀ CYCLOSPORINE A Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. NGUYỄN QUANG TÙNG 2. DƯƠNG BÁ TRỰC HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn: - PGS. Bùi Văn Viên người thầy đã dạy dỗ chỉ bảo cho tôi những kiến thức quí báu ngay từ khi còn là sinh viên, thầy là người đã hướng dẫn tôi đặt nền móng để thực hiện công trình nghiên cứu này.

Tôi xin cúi đầu tưởng nhớ đến thầy, người thầy kính yêu đã mất vì căn bệnh ung thư quái ác. Nguyễn Quang Tùng người thầy với lòng nhiệt tình đã trực tiếp hướng dẫn, tận tâm chỉ bảo và tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành luận án. Dương Bá Trực người thầy đã truyền thụ kiến thức, động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.TS Nguyễn Công Khanh người thầy không những đã tạo dựng cho tôi tiền đề bước vào con đường khoa học trong lĩnh vực huyết học Nhi khoa, mà còn nâng đỡ tôi trong suốt quá trình học nội trú và thực hiện luận án tiến sỹ. - Ban Chủ nhiệm, các thầy cô giáo Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi từ khi tôi là sinh viên chuyên khoa Nhi, bác sỹ nội trú Nhi và làm công tác giảng dạy sau này.

- Ban Giám hiệu, phòng Quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. - Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, tập thể khoa Huyết học lâm sàng các phòng ban, các khoa xét nghiệm của Bệnh viện Nhi Trung Ương đã giúp đỡ tạo cho tôi môi trường học tập và nghiên cứu thuận lợi. - Bố mẹ gia đình các bệnh nhi đã hợp tác, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này.Tôi xin nghiêng mình tưởng nhớ những cháu bé đã ra đi mãi mãi vì căn bệnh này. - Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình thân yêu, người thân và bạn bè đồng nghiệp đã động viên, khích lệ, hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.

Tác giả Nguyễn Thị Hương Mai LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Hương Mai, nghiên cứu sinh khóa 33-Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy: PGS.TS Nguyễn Quang Tùng và TS Dương Bá Trực. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này. Hà Nội, ngày…. năm 2021 Tác giả Nguyễn Thị Hương Mai CÁC CHỮ VIẾT TẮT AML Acute myelogenous leukaemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase ATG Antithymocyte globulin (Kháng thể kháng tế bào tuyến ức) BC Bạch cầu BCLP Bạch cầu lympho BCTT Bạch cầu trung tính CD Cluster of differentiation (Nhóm kháng nguyên biệt hóa) CMV Cytomegalovirus CSA Cyclosporine A DC Dyskeratosis congenital (Loạn sản sừng bẩm sinh) DNA Deoxyribonucleic acid EBV Ebstein Barr Virus EFS Event free survival (Thời gian sống không biến cố) FISH Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ) G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor (Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt) HC Hồng cầu Hb Hemoglobin (Huyết sắc tố) HLA Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) HLH Hemophagocytic lymphohistiocytosis (Hội chứng thực bào máu) IFN γ Interferon gamma IL Interleukin MCHC Mean Corpuscular Hemoglobin concentration (Nồng độ hemoglobin trung bình hồng cầu) MCV Mean Corpuscular Volume (Thể tích trung bình hồng cầu) MDS Myelodysplastic Syndrome (Hội chứng rối loạn sinh tủy) NK Natural Killer (Tế bào diệt tự nhiên) OS Overall survival (Thời gian sống toàn bộ) PNH Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm) SDS Shwachman-Diamond Syndrome STX Suy tủy xương STXCRNN Suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân STXDT Suy tủy xương di truyền STXMP Suy tủy xương mắc phải TBG Tế bào gốc TC Tiểu cầu TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.Vài nét lịch sử nghiên cứu suy tủy xương.

Trên thế giới. Dịch tễ học. Dịch tễ học của suy tủy xương di truyền. Dịch tễ học của suy tủy xương mắc phải.

Nguyên nhân suy tủy xương toàn bộ ở trẻ em. Một số hội chứng suy tủy xương toàn bộ di truyền. Một số hội chứng suy tủy xương toàn bộ mắc phải. Cơ chế bệnh sinh của suy tủy xương mắc phải.

Bất thường về số lượng và chất lượng của tế bào gốc tạo máu. Bất thường vi môi trường tủy xương và các yếu tố tăng trưởng. Rối loạn đáp ứng miễn dịch. Vai trò của yếu tố di truyền đối với cơ chế bệnh sinh của STX mắc phải.

Vấn đề chuyển biến cụm tế bào clone và suy tủy xương. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của suy tủy xương toàn bộ mắc phải. Triệu chứng lâm sàng. Phân loại mức độ nặng suy tủy xương.

Điều trị suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân. Điều trị hỗ trợ:. Điều trị đặc hiệu. Các phương pháp điều trị đặc hiệu cụ thể.

Những nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án. 42 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1.

Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Phương pháp tiến hành.

Nội dung và biến nghiên cứu. Kĩ thuật xét nghiệm. Xử lý và phân tích số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu.

55 Chương 3: KẾT QUẢ. Đặc điểm dịch tễ lâm sàng, huyết học của bệnh nhi suy tủy xương. Đặc điểm dịch tễ lâm sàng. Đặc điểm huyết học.

Kết quả điều trị suy tủy với phác đồ ATG phối hợp CSA. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi suy tủy chưa rõ nguyên nhân nghiên cứu. Kết quả đáp ứng, tử vong, tái phát, chuyển biến bệnh. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng, tái phát.

Phân tích thời gian sống của bệnh nhân suy tủy sau điều trị. Sự hồi phục của các tế bào máu và tủy xương sau điều trị.87 Chương 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm dịch tễ lâm sàng, huyết học của bệnh nhi STX. Đặc điểm dịch tễ lâm sàng.

Đặc điểm huyết học. Kết quả điều trị STXCRNN với phác đồ ATG phối hợp CSA…. Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu. Kết quả đáp ứng, tái phát và chuyển biến bệnh.

Liều dùng và thời gian điều trị CSA. Tỉ lệ tử vong, phân tích thời gian sống. Sự hồi phục của các tế bào máu ngoại vi và tủy xương sau điều trị. Tác dụng không mong muốn của phương pháp điều trị ATG kết hợp CSA…….

135 Đ C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Các nguyên nhân gây suy tủy xương toàn bộ.2: Tần số những dị tật/bất thường hình thể của Fanconi.3: Kết quả điều trị ức chế miễn dịch với ATG ngựa và CSA.1: Phân loại bệnh nhi theo nguyên nhân suy tủy xương.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi.3: Tuổi biểu hiện bệnh và tuổi tử vong của bệnh nhi suy tủy.4: Phân bố bệnh nhi nghiên cứu theo dân tộc.5: Phân bố bệnh nhi theo mức độ nặng của suy tủy xương.6: Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhi suy tủy xương.7: Các dị tật/bất thường hình thể, kết quả test Fanconi và tiền sử gia đình của bệnh nhi suy tủy xương di truyền.8: Các vị trí xuất huyết của bệnh nhi suy tủy xương.9: Phân bố các loại nhiễm trùng trên bệnh nhi suy tủy xương.10: Các phương pháp điều trị cho bệnh nhi suy tủy xương.11: Tình trạng còn sống, tử vong của bệnh nhi suy tủy xương.12: Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhi suy tủy xương.13: Các chỉ số huyết học máu ngoại vi.14: Đánh giá theo ngưỡng các chỉ số máu ngoại vi.15: Đặc điểm các dòng tế bào tủy ở tủy đồ.16: Đánh giá theo ngưỡng của các chỉ số tủy đồ.17: Đặc điểm sinh thiết tủy xương của bệnh nhi STXCRNN.18: Một số đặc điểm của nhóm bệnh nhi nghiên cứu.19: Diễn biến của các bệnh nhi STX điều trị ATG kết hợp CSA.20: Kết quả điều trị ATG phối hợp CSA của bệnh nhi STXCRNN 78 Bảng 3.21: Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo thời gian.22: Thời điểm xuất hiện đáp ứng sau điều trị ATG phối hợp CSA .23: Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị ATG + CSA.24: Một số yếu tố liên quan đến tái phát.25: Thay đổi Hemoglobin theo thời gian điều trị.26: Thay đổi số lượng bạch cầu theo thời gian điều trị.27: Thay đổi số lượng bạch cầu trung tính theo thời gian điều trị.28: Thay đổi số lượng tiểu cầu theo thời gian điều trị.29: Thay đổi hồi phục của tủy đồ sau 6 tháng điều trị.30: Thay đổi các dòng tế bào trong tủy theo thời gian.31: Tác dụng không mong muốn của điều trị ATG kết hợp CSA.1: Tỉ lệ đáp ứng điều trị ATG kết hợp CSA của một số nghiên cứu .2: Tỉ lệ tái phát, chuyển thể bệnh của một số nghiên cứu.3: Ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) của bệnh nhân STX sau điều trị ATG kết hợp CSA của một số nghiên cứu.126 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhi suy tủy xương theo giới.2: Các lý do vào viện lần đầu của bệnh nhi suy tủy xương.3: Ước lượng tỉ lệ sống toàn bộ (OS) sau 5 năm của bệnh nhi suy tủy xương.4: So sánh ước lượng tỉ lệ sống toàn bộ (OS) sau 5 năm của bệnh nhi STX di truyền và mắc phải.5: Phân bố theo giới của của nhóm bệnh nhi nghiên cứu.6: Phân bố theo mức độ nặng của nhóm bệnh nhi nghiên cứu .7: Ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) của bệnh nhi suy tủy điều trị ATG phối hợp CSA theo thời gian.8: So sánh ước lượng thời gian sống toàn bộ (OS) giữa 3 nhóm mức độ nặng của bệnh của bệnh nhi suy tủy điều trị ATG phối hợp CSA.