Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308, TGF-β1-509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg dương tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma - HCC, UTBMTBG) là một trong những bệnh lý ác tính hay gặp hàng đầu thế giới. Bệnh đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư hay gặp, là nguyên nhân thứ ba gây tử vong do ung thư. Theo GLOBOCAN ước tính riêng năm 2018 đã có 841.00 trường hợp mắc mới và 782.000 bệnh nhân tử vong do UTBMTBG [1]. Các nghiên cứu đã ghi nhận nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG.

Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV cao tương ứng có số người mắc UTBMTBG tương đối lớn. Đây là loại ung thư có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn, liên quan đến khả năng chẩn đoán sớm còn nhiều hạn chế. Do vậy, hiện nay trên thế giới những nghiên cứu về sinh bệnh học của UTBMTBG nhằm mục tiêu nhận diện những dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán, điều trị đã được tiến hành rộng rãi. Với sự phát triển mạnh mẽ của sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận vai trò kiểu gen, đặc biệt các đa hình gen (SNP: Single nucleotide polymorphism) của vật chủ đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi nhiễm HBV, ảnh hưởng đến quá trình hình thành viêm gan mạn, xơ gan, phát triển UTBMTBG.

Như vậy, nghiên cứu đa hình gen giúp phân tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm và kết quả điều trị bệnh [2], [3]. Gen TNF - α nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 (NST 6p21). Đây là một gen có nhiều điểm đa hình đơn, điểm đa hình tại vị trí -308 được đánh giá có liên quan đến nguy cơ UTBMTBG. Các nghiên cứu cho thấy alen A của điểm đa hình trên liên quan đến tăng cường sản xuất TNF – α trên cả in vitro và in vivo.

Ngoài ra, người mang alen A có tăng nguy cơ UTBMTBG cao hơn khi so sánh với người mang alen G [4], [5]. Gen TGF – β1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 19 (19q13.3), có nhiều điểm đa hình, trong đó điểm đa hình tại vị trí -509 C>T đã được luan an 2 đánh giá có liên quan đến nồng độ TGFβ huyết tương. Hơn nữa, phân tích điểm đa hình TGF – β1-509 C>T thấy những cá thể có alen T tăng nguy cơ UTBMTBG so với những cá thể mang alen C [6]. Nhiều nghiên cứu cho thấy các điểm đa hình TNF - α -308 và TGF - β1- 509 ảnh hưởng đến tiến triển của viêm gan mạn, xơ gan, hình thành, phát triển và di căn của UTBMTBG thông qua việc kiểm soát nồng độ các cytokine tương ứng [3], [7], [8].

TNFα và TGFβ là những cytokine đa chức năng, đóng vai trò kiểm soát nhiều quá trình của tế bào như tăng trưởng, biệt hóa, hình thành mạng lưới gian bào, đáp ứng miễn dịch, sinh mạch máu, chết theo chương trình. Bên cạnh đó, trong vi môi trường sinh u các cytokine này tương tác, hỗ trợ lẫn nhau làm tăng cường quá trình hình thành và tiến triển UTBMTBG [5],[3], [9]. Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV và mắc UTBMTBG cao với những hậu quả vô cùng nặng nề. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá ảnh hưởng của đa hình hai gen trên với nguy cơ bị UTBMTBG.

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308 và TGF-β1-509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính” với 2 mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2 điểm đa hình gen TNF - α - 308, TGF - β1 - 509 ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+). Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF- α - 308, TGF- β1- 509 với nguy cơ UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+). luan an 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một bệnh ác tính khởi phát từ tế bào gan (HCC: hepatocellular carcinoma), chiếm đa số các bệnh ác tính của gan (> 90%) [10]. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan là loại ung thư đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư phổ biến trên toàn cầu (thứ 5 với nam, thứ 9 đối với nữ). Đặc điểm dịch tễ của UTBMTBG khác nhau ở các vùng trên thế giới, những vùng có tỷ lệ mắc cao bao gồm Sahara châu Phi, Đông Á, Đông Nam Á, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn Quốc, Nhật Bản, do đây là nơi lưu hành dịch tễ của HBV, loại virus có mối liên quan chặt chẽ với UTBMTBG [11]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ước tính riêng năm 2018 đã có tới 841.000 trường hợp mắc mới UTBMTBG trên toàn cầu, chịu trách nhiệm cho 782.000 trường hợp tử vong cùng năm.

Số trường hợp tử vong gần bằng số mới mắc, phản ánh UTBMTBG là một bệnh có tiên lượng nặng, thời gian sống thêm ngắn [12]. Nam giới có mắc bệnh cao hơn nữ, gấp từ 2-4 lần. Tỷ lệ mắc tăng dần theo tuổi, cao nhất khoảng 65-70 tuổi, trong đó ở những vùng lưu hành dịch tễ HBV, đỉnh mắc bệnh thấp hơn chỉ từ 55-60 tuổi [10], [13], [14]. Vài thập kỷ gần đây, xu hướng mắc UTBMTBG thay đổi khá nhiều.

Trong khi các vùng có tỷ lệ mắc thấp (Mỹ, trung tâm châu Âu) bệnh có xu hướng gia tăng do liên quan đến béo phì và nhiễm HCV, các vùng trước đây có tỷ lệ mắc cao lại có xu hướng giảm vì áp dụng chương trình tiêm phòng HBV [2]. luan an 4 Hình 1. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan chuẩn theo tuổi và giới trên thế giới * Nguồn: Singal, A. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan Việt Nam Nằm trong khu vực Đông Nam Á, điểm nóng của thế giới về UTBMTBG, Việt Nam có tỷ lệ mắc bệnh cao.

Tổng kết một số nghiên cứu được tiến hành tại nhiều địa phương trên toàn quốc, ở các thời điểm khác nhau cho thấy UTBMTBG thực sự là một gánh nặng với nền y tế. Báo cáo của Nguyễn Văn Vy và cs về công tác phòng chống ung thư kéo dài 10 năm tại Hải Phòng (2003) đã cho thấy UTBMTBG có mức độ phổ biến đứng hàng thứ 3 trong các loại ung thư [16]. Một nghiên cứu được khác tiến hành bởi Nguyễn Đình Tùng (2010) tại Thừa Thiên Huế trong thời gian từ 2001 – 2009 với 7234 trường hợp mắc ung thư mới, cũng ghi nhận trong 10 loại ung thư hay gặp, UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam với ASRI (Age Standardised Incidence Rate – tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi)/ 100.000 người là 34,8 và đứng thứ 4 đối với nữ [17]. Năm 2018, GLOBOCAN đã công bố tỷ lệ mắc UTBMTBG chuẩn theo tuổi (ASIR) tính chung cho hai giới tại Việt Nam là 23,2 xếp thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ (93,7), Ai Cập (32,2) và Giambia (23,9) [1].

luan an 5 Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), UTBMTBG là loại ung thư phổ biến nhất, có xu hướng phát triển nhanh là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong do ung thư ở cả hai giới tại Việt Nam. Dựa vào những số liệu thống kê đã được công bố từ 2010 - 2018 cho thấy UTBMTBG có tốc độ phát triển nhanh thứ 2 đối với nam và thứ 5 đối với nữ. Tính riêng năm 2018 tại Việt Nam, đã có tới 25.335 trường hợp mắc UTBMTBG mới và có tới 20.710 trường hợp tử vong cùng năm [18]. Tương ứng với tình trạng UTBMTBG có tỷ lệ mắc và tử vong cao, thực trạng nhiễm HBV cũng rất đáng lo ngại, theo Robert G.

và cs (2011) tiến hành nghiên cứu tại 12 bệnh viện trên toàn quốc từ 2005 – 2008 cho thấy Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới với gần 12% người có HBsAg (+), khoảng 10 triệu người chung sống với HBV mạn. Tình hình nhiễm HBV khác nhau giữa các vùng: như tại thành phố Hồ Chí Minh, Hà Nội khoảng 10-14%, Thái Bình, Thanh Hóa chiếm 18,8-19%. Tỷ lệ nhiễm HBV thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý gan, ước tính lên tới 31,2 - 47%. Nhóm nghiên cứu đã tính toán và đưa ra ước lượng với tình hình nhiễm HBV như trên vào năm 2025, HBV sẽ là nguyên nhân gây nên 56.650 bệnh nhân xơ gan, 25.000 người bị UTBMTBG và 40.000 người tử vong [19].

Rõ ràng tại Việt Nam, gánh nặng UTBMTBG do nhiễm HBV là rất lớn, do vậy thực sự cần có biện pháp hỗ trợ sàng lọc giúp chẩn đoán, điều trị sớm cho bệnh nhân, nhằm cải thiện tiên lượng bệnh. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan Các yếu tố nguy cơ chủ yếu của UTBMTBG bao gồm nhiễm HBV, HCV, bệnh gan do rượu, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ gan. Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn như ứ sắt huyết thanh di truyền, thiếu hụt alpha 1- antitrypsin, bệnh gan tự miễn, nhiễm aflatoxin B (AFB1), đái tháo đường typ 2, béo phì.Trong các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG, HBV và HCV là luan an 6 nguyên nhân hàng đầu chiếm tới 80% các trường hợp, trong đó nguyên nhân do HBV chiếm 75-80%, HCV chiếm 10-20%. Yếu tố nguy cơ chính ở những vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG cao như các quốc gia châu Á, châu Phi là nhiễm HBV và tiếp xúc với aflatoxin, ngược lại các vùng có tỷ lệ bị UTBMTBG thấp gồm Mỹ, châu Âu lại là nhiễm HCV, nghiện rượu, đái tháo đường và béo phì.

Nhiễm HBV chiếm khoảng 60% các nguyên nhân gây UTBMTBG ở các nước đang phát triển, trong khi đối với các nước phát triển tỷ lệ này chỉ khoảng 23% [20]. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Chẩn đoán xác định Trên thế giới các khuyến cáo chẩn đoán UTBMTBG chủ yếu dựa vào kích thước khối u và tính chất ngấm thuốc, thải thuốc của khối u trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh [21] - Khuyến cáo của AASLD, EASL khối u có kích thước khối u (>1cm), cần tiến hành chụp CT hoặc MRI có tiêm thuốc. Nếu khối có hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc nhanh, hiện rõ thì động mạch và thải thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch và thì muộn thì có thể khẳng định chẩn đoán. Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học được đặt ra nếu phương pháp chẩn đoán hình ảnh không thấy hình ảnh điển hình.

- Khuyến cáo APASL và JSH khối tăng sinh mạch ở pha động mạch sau đó thải thuốc nhanh ở pha tĩnh mạch được chẩn đoán UTBMTBG.