Luận án tiến sĩ đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha 2b kết hợp rib

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm gan virus C (VGVRC) đã được xác định trong hơn 3 thập kỷ qua, nhưng cho đến nay VGVRC vẫn đang là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư tế bào gan [1],[2]. Theo thông báo của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), trên toàn cầu có khoảng 130 - 170 triệu người nhiễm virus viêm gan C (HCV) và theo ước tính khoảng 80% các trường hợp nhiễm HCV sẽ tiến triển thành viêm gan mạn tính [3]. Trong quá trình tiến triển của bệnh viêm gan virus C mạn tính (VGVRCMT) có sự tích tụ quá mức các chất cơ bản giàu protein và collagen ở khoảng gian bào, gây rối loạn cấu trúc nhu mô gan, xơ gan, bệnh gan mất bù [4],[5]. Vì vậy, các y văn đều nhận định việc xác định tình trạng xơ hóa gan là một trong những yếu tố quan trọng để tiên lượng sự tiến triển của bệnh.

Cho đến nay sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng xơ hóa gan [6],[7]. Tuy nhiên, đây là một thủ thuật xâm lấn nên có một số hạn chế như gây đau, có một số tai biến như chảy máu,… ngoài ra còn được ghi nhận là có thể có sai số [8]. Để khắc phục các hạn chế của kỹ thuật sinh thiết gan, một số phương pháp không xâm nhập đã được khuyến cáo nghiên cứu áp dụng vào thực hành điều trị bệnh. Năm 2014, TCYTTG đã khuyến cáo sử dụng các phương pháp không xâm nhập như Fibroscan và APRI để theo dõi tiến triển của xơ hóa gan trên bệnh nhân VGVRCMT thay thế cho các giải pháp xâm nhập [9].

Về điều trị, hiện tại các Hiệp hội gan mật quốc tế và TCYTTG đang khuyến cáo nghiên cứu các giải pháp điều trị VGVRCMT bằng thuốc kháng virus phù hợp với sự phân bố của các kiểu gen HCV ở mỗi khu vực [9],[10],[11]. Mục tiêu được đề ra cho điều trị là đạt được tiêu chuẩn đáp ứng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 virus bền vững (ĐƯVRBV) [9],[12]. Tiêu chuẩn này được xem là tiêu chuẩn khỏi bệnh, giúp giữ vững hoặc cải thiện mức độ xơ hóa tổ chức nhu mô gan, cải thiện tiên lượng bệnh [13],[14]. Tại Việt Nam từ năm 2015 trở về trước, phác đồ peginterferon alfa-2b phối hợp ribavirin (pegIFN alfa-2b + RBV) vẫn đang là phác đồ cơ bản cho hiệu quả điều trị cao.

Hiện đã có một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ trên dựa trên các chỉ số sinh hóa, virus học [15],[16]. Tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại các nghiên cứu vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của phác đồ pegIFN alfa-2b + RBV cũng như giá trị của kỹ thuật Fibroscan dựa trên bằng chứng về thay đổi mô bệnh học ở bệnh nhân VGVRCMT tại Việt Nam. Cho đến nay nhiều phác đồ mới điều trị cho bệnh nhân VGVRCMT đang được nghiên cứu tuy nhiên việc đánh giá kết quả điều trị của từng phác đồ bằng các phương pháp nghiên cứu chặt chẽ, các minh chứng khoa học cũng như áp dụng các kỹ thuật mới trong thực hành chẩn đoán và điều trị sẽ có ý nghĩa to lớn trong thực hành lâm sàng cũng như có giá trị khoa học. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị của peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính và giá trị của Fibroscan trong chẩn đoán xơ hóa gan” với các mục tiêu sau: 1.

Đánh giá kết quả điều trị bệnh viêm gan virus C mạn tính bao gồm cả xơ gan còn bù bằng phác đồ peginterferon alpha-2b kết hợp ribavirin 2. Đánh giá giá trị của Fibroscan so sánh với bằng chứng mô bệnh học trong xác định mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Lịch sử bệnh viêm gan virus C mạn tính Từ những năm 1970, Alter H.J và cộng sự đã ghi nhận nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu và gọi các trường hợp này là viêm gan virus không A không B [17].

Năm 1987, Houghton M và Choo Q.L đã phân lập được virus viêm gan C nhờ phương pháp nhân dòng đơn tính và khẳng định là căn nguyên của các trường hợp viêm gan virus không A không B [18]. Sự phát hiện HCV đã mở ra một bước tiến mới trong chẩn đoán và điều trị cho các trường hợp VGVRC. Năm 1991, Cơ quan quản lý thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng interferon alfa (IFN) để điều trị cho các bệnh nhân VGVRCMT [19],[20]. Từ đó đến nay đã có một số tiến bộ trong điều trị cho các bệnh nhân VGVRCMT.

Năm 2001 phác đồ pegIFN + RBV được đề xuất sử dụng đã góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân VGVRCMT [21]. Tuy nhiên phác đồ này cũng có nhiều hạn chế như tỷ lệ thành công chỉ đạt 50-60% và có nhiều tác dụng không mong muốn [12],[22]. Hiện nay, các phác đồ thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA) có hiệu quả cao đang được tiếp tục nghiên cứu đưa vào sử dụng [23],[24],[25]. Tình hình dịch tễ học viêm gan virus C Theo báo cáo mới nhất của TCYTTG, trên phạm vi toàn cầu hiện có khoảng 130 – 170 triệu người, tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV [3],[26],[27].

Tỷ lệ mắc VGVRCMT dao động từ 0,5% ở các nước châu Âu lên đến gần 20% ở khu vực đồng bằng sông Nile thuộc Ai Cập [28],[29]. Tại Pháp, nhiều nghiên cứu khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc ở nhóm dân cư độ tuổi từ 18 đến 80 là 0,84% [30]. Có nhiều nghiên cứu trên các nhóm dân cư khác LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 nhau, cho thấy tỷ lệ nhiễm HCV ở người sử dụng ma túy lên tới gần 60%, tỷ lệ này ở nhóm người cho máu là 0,23% [31]. Tại Mỹ, theo Trung tâm dự phòng và kiểm soát bệnh tật (CDC), VGVRC là bệnh mạn tính lây truyền qua đường máu phổ biến nhất.

Ước tính có khoảng 3,2 triệu người mắc VGVRCMT. Nhóm đối tượng hay gặp bao gồm nhóm người 40 – 59 tuổi, nam giới, không có nguồn gốc Tây Ban Nha, có trình độ học vấn và thu nhập thấp [32]. Tuy nhiên, tỷ suất mắc và mô hình lây nhiễm HCV thường không đầy đủ do sự thiếu hụt nghiên cứu ở các nhóm có nguy cơ mắc cao như tù nhân, người sử dụng ma túy, nghiện rượu, người nhập cư bất hợp pháp và người vô gia cư [33],[34]. Tại Việt Nam, theo ước tính, tỷ lệ nhiễm HCV ở người trưởng thành dao động khoảng 2,0 – 2,9%.

Theo một nghiên cứu do Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương thực hiện, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm nguy cơ thấp (người cho máu, phụ nữ có thai, tân binh) là 0,5%, trong khi tỷ lệ này ở người sử dụng ma túy là 55,6%, ở bệnh nhân lọc thận chu kỳ là 26,6%, ở nhóm đối tượng hành nghề mại dâm là 8,7% và ở bệnh nhân được truyền máu là 6,0% [35]. Tuy vậy, dịch tễ học VGVRCMT tại Việt Nam vẫn chưa đầy đủ do chưa có một hệ thống giám sát chung trên phạm vi toàn quốc [36],[37]. Đƣờng lây truyền Cho đến nay, HCV đã được xác định có đường lây truyền chính là qua đường máu. Thông qua con đường này sẽ có 3 phương thức để virus xâm nhập từ người này sang người khác là lây trực tiếp, qua quan hệ tình dục và từ mẹ sang con.

Trong đó lây truyền trực tiếp (qua tiêm chích ma túy, truyền máu) là hình thức lây truyền phổ biến nhất [26],[27]. Lây nhiễm qua quan hệ tình dục ít gặp hơn nhưng có thể tăng lên nếu mắc các bệnh lây truyền qua quan hệ tình dục, có nhiều bạn tình, quan hệ tình dục không an toàn, quan hệ tình dục thô bạo [38],[39]. Tỷ lệ lây nhiễm HCV từ mẹ sang con ở các bà mẹ có RNA-HCV LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 dương tính khoảng 4,3%. Tỷ lệ này tăng lên tới 22,1% ở các bà mẹ có đồng nhiễm HIV- HCV [40],[41].

Đặc điểm virus học 1. Cấu trúc virus viêm gan C HCV thuộc họ Flaviviridae, có đường kính 55 – 65 nm và trọng lượng phân tử khoảng 4106 daltons. Bộ gen (genome) của HCV là một chuỗi RNA đơn có cực tính dương, nằm bên trong phần nucleocapsid hình đa diện. Vỏ lipid chứa các protein E1 và E2.

Cấu trúc bộ gen của virus viêm gan C Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc bộ gen của HCV [42] Ghi chú: 5’NTR: cực 5’ không mã hoá. 3’NTR: cực 3’ không mã hoá. NS: không cấu trúc. E1, E2: glycoprotein của lớp vỏ.

IRES: vị trí gắn kết Ribosome. Bộ gen của HCV là một chuỗi đơn RNA cực tính dương có khoảng 9.400 nucleotide, được chia làm 3 vùng [42],[43],[44]: − Vùng 5’ không mã hoá (5’ NTR) gồm 341 – 344 nucleotide. Đây là vùng có ít khác biệt nhất giữa các phân nhóm HCV khác nhau. Chức năng của vùng này là tham gia vào việc điều hoà quá trình nhân lên của HCV.

Vùng này còn có vị trí gắn kết với ribosome, được gọi là IRES (internal ribosome entry site) để khởi động quá trình giải mã sinh tổng hợp chuỗi polyprotein tiền virion. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 − Vùng mã hoá nằm giữa 2 đầu 5’ và 3’. Vùng này chỉ có một khung đọc mở duy nhất (open reading frame) gồm 9.481 nucleotide, được giải mã để tổng hợp một polyprotein tiền chất (precursor) của virus gồm 3. Chuỗi polyprotein do vùng mã hóa này sẽ được các protease của HCV và các peptidase của tế bào chủ phân cắt thành các protein cấu trúc và protein không cấu trúc như:  Các protein cấu trúc được tạo ra từ các gen C, E1, E2.

Đây là các protein thành phần tham gia cấu trúc phần tử virus.  Các protein không cấu trúc bao gồm: o NS2 là phân tử có phần thực hiện hai chức năng khác nhau. Phần đầu tận cùng là N kỵ nước có tác dụng gắn với mặt trong màng tế bào tham gia vào sự hình thành của virus. NS2 carboxy (C) là một phần của protease NS2/3.

o Protease NS2/3 xúc tác cho quá trình phân cắt tại vị trí NS2/3. Protease có vai trò thiết yếu trong sự nhân đôi của RNA và sự lây truyền HCV. o NS4B là một protein kỵ nước mạnh có thể gây ra biến đổi màng, đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành phức hợp sao chép của virus. o NS5A phosphoryl hóa tham gia chủ yếu vào sự sao chép RNA, tuy nhiên vai trò chính xác của nó vẫn chưa được xác định rõ ràng.

NS5A gắn kết với RNA điều hoà quá trình từ sao chép RNA đến sự tạo thành virus.