Luận án tiến sĩ: Hiệu quả điều trị vảy nến có hội chứng chuyển hóa bằng methotrexate kết hợp metformin - Viện 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108  HUỲNH THỊ XUÂN TÂM HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN THÔNG THƯỜNG CÓ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA BẰNG METHOTREXATE KẾT HỢP VỚI METFORMIN Chuyên ngành: DA LIỄU Mã số: 62.52 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. BÙI THỊ VÂN 2. TRẦN NGỌC ÁNH HÀ NỘI – NĂM 2020 luan an LỜI CAM ĐOAN Tôi là HUỲNH THỊ XUÂN TÂM, nghiên cứu sinh khoá 2016 – 2019 Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 chuyên ngành da liễu xin cam đoan: 1. Đây là luận án do b ản thân tôi trực tiế p thực hiện dưới sự hướng dẫn của Cô: 1.

BÙI THỊ VÂN 2. TRẦN NGỌC ÁNH 2. Công trình này không trùng lắp bất k ỳ nghiên cứu nào khác công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứ u là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đư ợc xác nhận và chấp thuậ n của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệ m trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2019 Tác giả HUỲNH THỊ XUÂN TÂM luan an LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị vảy nên thông thường có hội chưng chuyển hóa bằng methotrexate kết hợp metformin”, tôi đã nhận được sự giúp đỡ và tạo điều kiện từ Ban Giám Đốc, Phòng Sau Đại Học, Giảng viên, Bác sĩ, Điều dưỡng Khoa Da liễu của Viện Nghiên cứu Y dược Lâm sàng 108; cùng với sự hỗ trợ từ Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP. Hồ Chí Minh. Tôi xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô TS. Bùi Thị Vân, là người hướng dẫn khoa học, cô TS. Trần Ngọc Ánh, là giáo viên đồng hướng dẫn. Hai cô luôn động viên và tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình hoc tập và thực hiên nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS. Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Viện Nghiên cứu Y dược Lâm sàng 108, là người thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi những kiến thức khoa học và cuộc sống. Sự giúp đỡ, dìu dắt và động viên của thầy đã giúp tôi có thêm động lực để vượt qua mọi khó khăn và vượt lên chính mình. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ, khích lệ động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2019 Tác giả luận án HUỲNH THỊ XUÂN TÂM luan an MỤC LỤC Trang Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Bệnh vảy nến. Đặc điểm dịch tễ học. Sinh bệnh học. Lâm sàng bệnh vảy nến.

Chẩn đoán vảy nến. Vảy nến và hội chứng rối loạn chuyển hóa. Các thành phần lipid máu. Rối loạn lipid máu.

Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và vảy nến. Nghiên cứu rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh vảy nến. Merformin và Methotrexate. Nghiên cứu điều trị Metformin và Methotrexate trên bệnh nhân vảy nến.

37 luan an CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Vật liệu nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu. Các bước tiến hành.

Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu. Các kỹ thuật và chỉ tiêu đánh giá. Xử lý số liệu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Đạo đức nghiên cứu. Hạn chế của đề tài .48 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh vảy nến thông thường (VNTT) có hội chứng chuyển hóa (HCCH). Một số yếu tố liên quan của bệnh nhân VNTT có HCCH.

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VNTT có HCCH. Một số mối liên quan giữa lâm sàng và một số yếu tố khởi động. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân VNTT và mối liên quan với lâm sàng. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân VNTT.

Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và đặc điểm lâm sàng. Hiệu quả điều trị bệnh VNTT mức độ trung bình và nặng có hội chứng chuyển hóa bằng methotrexate kết hợp metformin. So sánh đặc điểm đối tượng của 2 nhóm. Kết quả điều trị điều trị của nhóm nghiên cứu.

Hiệu quả điều trị của nhóm đối chứng. So sánh kết quả của 2 nhóm .77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh VNTT có hội chứng chuyển hóa. Một số yếu tố liên quan.

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VNTT có hội chứng chuyển hóa. Mối liên quan giữa lâm sàng với yếu tố khởi động. Hội chứng chuyển hóa trên VNTT và mối liên quan với lâm sàng. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân vảy nến.

Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và các đặc điểm lâm sàng. Hiệu quả điều trị vảy nến mức độ vừa và nặng có hội chứng chuyển hóa bằng Metformin kết hợp Methotrexate. Đặc điểm của 2 nhóm. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu.

Hiệu quả điều trị của nhóm đối chứng. So sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm .116 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Bảng thu thập số liệu luan an DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT DIỄN GIẢI Adverse Drug Reaction ADR Phản ứng có hại của thuốc AICAr 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide AMP-activated protein kinase AMPK protein kinase hoạt hóa AMP Antigen Presenting Cell APC Tế bào trình diện kháng nguyên BN Bệnh nhân Body Mass Index BMI Chỉ số khối cơ thể Body surface area BSA Diện tích bề mặt cơ thể cAMP cycle Adenosine MonoPhosphase The Classification Criteria for Psoriatic Arthritis CASPAR Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến khớp Cutaneous lymphocyte-associated antigen CLA Kháng nguyên liên quan đến lympho ở da Chemokine (C-X-C motif) ligand CXCL Phối tử chemokine Dendritic Cell DC Tế bào đuôi gai DNA Deoxyribonucleic acid DHFR Dihydrofolate reductase luan an ĐTĐ Đái tháo đường ĐH Đường huyết Food and Drug Administration FDA Cục quản lí Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kì Genome Wide Association Studies GWAS Nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể human-β-defensin 2 hBD-2 peptide kháng khuẩn da HCCH Hội chứng chuyển hóa High-density lipoprotein HDL lipoprotein trọng lượng phân tử cao Human leukocyte antigen HLA Kháng nguyên bạch cầu người HP Helicobater pylori Low-density lipoprotein LDL lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Lymphocyte function-associated antigen-1 LFA-1 Kháng nguyên liên quan với hoạt động của lympho 1 Intercellular Adhesion Molecule 1 ICAM- 1 Phân tử kết dính nội tế bào 1 Intermediate-density lipoprotein IDL Lipoprotein trọng lượng phân tử trung gian IL Interleukin INF Interferon iNOS Inducible nitric oxide synthase luan an Tổng hợp Nitric oxide KN Kháng nguyên MET Metformin Major histocompatibility complex MHC Phức hợp tương thích mô chính MTX Methotrexate Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B NF-κB Yếu tố hạt nhân kappa chuỗi nhẹ tăng cường của các tế bào B kích hoạt Odds Ratio OR Tỷ số chênh Plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1 Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 Psoriasis Area Severity Index PASI Chỉ số mức độ nghiêm trọng của bệnh vẩy nến RNA Axit ribonucleic Transforming growth factor alpha TGF-α Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng alpha Tumor necrosis factor TNF Yếu tố hoại tử u Very-low-density lipoprotein VLDL lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp VN Vảy nến luan an luan an DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến .2: Các yếu tố nguy cơ về HCCH liên quan đến bệnh vảy nến .3: Phân loại mức độ rối loạn lipid máu .4: Chống chỉ định của MTX .1: Các yếu tố nguy cơ gây rối loạn chuyển hóa .1: Một số yếu nguy cơ gặp trong bệnh VNTT có HCCH .2: Thời điểm và thời gian mắc bệnh của nhóm nghiên cứu .3: Phân bố vị trí tổn thương khởi phát của nhóm nghiên cứu .4: Mối liên quan giữa mức độ bệnh với một số yếu tố .5: Mối liên quan giữa mức độ bệnh với tuổi khởi phát, tuổi bệnh và típ bệnh .6: Mối liên quan giữa tuổi khởi phát với một số yếu tố .7: Mối liên quan giữa típ vảy nến với một số yếu tố .8: Mối liên quan giữa típ da với tuổi bệnh .9: Mối liên quan giữa béo phì bụng với một số đặc điểm lâm sàng .10: Mối liên quan giữa tăng triglycerid với các đặc điểm lâm sàng .11: Mối liên quan giữagiảm HDL-C với các đặc điểm lâm sàng .12: Mối liên quan giữa tăng huyết áp với các đặc điểm lâm sàng .13: Mối liên quan giữa tăng đường máu với các đặc điểm lâm sàng.14: Mối liên quan giữa tuổi khởi phát bệnh với nhóm yếu tố nguy cơ .15: Mối liên quan giữa típ vảy nến với nhóm yếu tố nguy cơ .16: Mối liên quan giữa mức độ bệnh với nhóm yếu tố nguy cơ .17: So sánh đặc điểm đối tượng của 2 nhóm .18: So sánh mức độ giảm PASI theo tháng điều trị. 74 luan an Bảng 3.19: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng .20: Tác dụng không mong muốn trên xét nghiệm .21: So sánh tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của 2 nhóm .22: Các trường hợp bất thường về các chỉ số xét nghiệm huyết học nhóm nghiên cứu (MTX+MET) .23: Các trường hợp bất thường về các chỉ số xét nghiệm huyết học của nhóm đối chứng (MTX đơn thuần) .24: Các trường hợp bất thường về các chỉ số xét nghiệm men gan trong suốt quá trình điều trị bằng MTX+MET .25: Các trường hợp bất thường về các chỉ số xét nghiệm men gan trong suốt quá trình điều trị bằng MTX. 83 luan an DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Sinh bệnh học của bệnh vẩy nến .2: Mạng lưới cytokine trong bệnh vảy nến .4: Mối tương quan giữa vảy nến và hội chứng chuyển hóa .5: Cơ chế tác động của metformin như một chất kháng viêm và ức chế miễn dịch .6: Metformin và methotrexate có thể tương tác ở cấp độ tế bào thông qua protein kinaza AMP-kích hoạt.

40 luan an DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3. Phân bố theo giới tính. Phân bố theo nhóm tuổi. Các yếu tố khởi phát hoặc làm bệnh lý trầm trọng hơn .