Luận án tiến sĩ: Kết quả điều trị nhồi máu não 3-4.5h Alteplase liều thấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não được coi là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba sau bệnh tim mạch và ung thư, đồng thời là nguyên nhân gây tàn tật hàng đầu tại các nước phát triển [1],[2]. Trong năm 2013, toàn cầu có trên 18 triệu người sống sót, hơn 3,3 triệu người chết và 10,3 triệu trường hợp mới mắc đột quỵ nhồi máu não. Từ năm 2009 đến 2013, gánh nặng do đột quỵ não liên tục gia tăng, tập trung chủ yếu ở các nước đang phát triển, với tỷ lệ tử vong chiếm 75,2% toàn thế giới, trong đó có Việt Nam,. Trong khi đó, ở các nước phát triển, hậu quả do đột quỵ não có xu hướng không thay đổi hoặc giảm đi [3].

Vì vậy, mục tiêu làm giảm tỷ lệ tử vong, tàn tật do đột quỵ não luôn mang tính thời sự cao và thách thức lớn. Đột quỵ nhồi máu não cấp tính là tình trạng tắc nghẽn cục bộ, cấp tính của động mạch não, gây ra tình trạng thiếu máu tức thì khu vực cấp máu của động mạch đó. Khi tắc mạch cấp tính xảy ra, lõi trung tâm của vùng nhu mô bị thiếu máu cục bộ sẽ hoại tử trước tiên và lan dần ra khu vực ngoại vi. Vùng ngoại vi bị thiếu máu, bất hoạt nhưng chưa bị hoại tử tế bào nên có thể được cứu sống và phục hồi chức năng trở lại – vùng này được gọi là “Penumbra” hay “vùng tranh tối tranh sáng” [4].

Mục tiêu quan trọng hàng đầu của điều trị nhồi máu não cấp là bảo vệ và cứu sống nhu mô não ở vùng thiếu máu cục bộ, còn được gọi là vùng nửa tối (penumbra). Vùng nhu mô này hoàn toàn có thể được cứu sống nếu khôi phục tưới máu kịp thời. Để cứu sống tế bào não bị thiếu máu, điều cốt lõi là phải tái thông dòng máu bị tắc càng sớm càng tốt trong những giờ đầu, trên nguyên tắc “thời gian là não” [4]. Đến nay, chiến lược điều trị tái tưới máu bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase đường tĩnh mạch vẫn đóng vai trò nền tảng và mang tính thời sự 2 trong cấp cứu đột quỵ nhồi máu não cấp với cửa sổ thời gian cho phép 4,5 giờ [5].

Bằng chứng về lợi ích của điều trị tiêu huyết khối đã rõ ràng từ năm 1995, dựa vào các nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, so sánh với giả dược, điển hình là các thử nghiệm NINDS (1995) ở Hoa Kì [6] và ECASS 3 (2008) ở châu Âu [7]. Các hướng dẫn Quốc tế cập nhật hiện nay đều khuyến nghị điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch bằng Alteplase như một phương pháp chuẩn, trong cửa sổ điều trị tối đa 4,5 giờ, với mức bằng chứng cao nhất. Mặc dù vậy, số bệnh nhân Châu Á được tiếp cận với điều trị này còn quá ít so với số lượng bệnh nhân nhồi máu não bùng nổ như hiện nay, đặc biệt là các nước Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam [3],[8]. Về liều lượng, các nước Châu Âu và Châu Mỹ sử dụng liều điều trị 0,9 mg/kg thể trọng, được xem là “liều chuẩn”, trong khi đó, ở các nước Châu Á, tiên phong là Nhật Bản, ưu tiên sử dụng liều 0,6 mg/kg và được gọi là “liều thấp”.

Nhiều nghiên cứu ở Nhật Bản và Đài Loan đã công bố cho thấy, sử dụng liều thấp có kết quả phục hồi không thua kém so với kết quả thử nghiệm liều chuẩn tại Hoa Kì, trong khi biến chứng lại thấp hơn nhiều, đặc biệt là biến chứng chảy máu trong sọ [9],[10]. Tại Việt Nam, nghiên cứu lần đầu tiên ở miền Bắc của Mai Duy Tôn tại khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai năm 2012 cho thấy, điều trị thuốc tiêu huyết khối tĩnh mạch liều thấp, cửa sổ từ 0 đến 3 giờ, có tỷ lệ bệnh nhân phục hồi chức năng thần kinh tốt sau 3 tháng rất khả quan, lên đến 51,51% [11]. Trong khi đó, một nghiên cứu tại Bệnh viện Nhân dân 115 – thành phố Hồ Chí Minh, điều trị liều dưới chuẩn (0,62mg/kg) có kết quả phục hồi tốt hơn liều chuẩn, tuy nhiên số bệnh nhân tham gia chưa đủ lớn [12]. Đến năm 2016, thử nghiệm Quốc tế ENCHANTED so sánh kết cục điều trị của thuốc tiêu huyết khối liều thấp và liều chuẩn cửa sổ từ 0 đến 4,5 giờ 3 được công bố.

Theo đó, hiệu quả của liều thấp gần tương đương với liều chuẩn xét trên tiêu chí tử vong và tàn tật. Tuy nhiên, tỷ lệ biến chứng chảy máu não có triệu chứng ở nhóm dùng liều chuẩn cao hơn có ý nghĩa so với liều thấp (2,1% so với 1,0%). Bên cạnh đó, khi phân tích phân nhóm điều trị cửa sổ từ 3 đến 4,5 giờ cho thấy, lợi ích điều trị ở hai nhóm tương đương nhau (51,1% so với 50,1%) [13]. Về nghiên cứu trong nước, đến nay chưa có công trình nào đề cập riêng đến điều trị tiêu huyết khối liều thấp cửa sổ mở rộng từ 3 đến 4,5 giờ.

Xuất phát từ những dữ liệu trong nước và Quốc tế nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Kết quả điều trị nhồi máu não trong giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp”, nhằm các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não của bệnh nhân nhồi máu não cấp trong giai đoạn từ 3-4,5 giờ. Đánh giá kết quả điều trị nhồi máu não cấp giai đoạn từ 3 đến 4,5 giờ bằng thuốc tiêu huyết khối Alteplase liều thấp (0,6mg/kg thể trọng) trong thời gian nằm viện, tại thời điểm 3 tháng và các biến cố bất lợi. Xác định các yếu tố tiên lượng về khả năng hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm 3 tháng.

4 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. CƠ CHẾ BỆNH HỌC VÀ PHÂN LOẠI NGUYÊN NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP Thuật ngữ đột quỵ nhồi máu não được sử dụng để mô tả các tình trạng bệnh lí khác nhau, trong đó dòng máu não đến nuôi một phần hoặc toàn bộ não bị giảm, gây tổn thương nhu mô não. Mặc dù trong một số trường hợp, quá trình thiếu máu có thể mạn tính, nhưng hầu hết đột quỵ thiếu máu não đều xảy ra một cách đột ngột [14]. Các nghiên cứu trong hơn bốn thập niên qua đã giúp làm rõ cơ chế tế bào và phân tử do nhồi máu não gây ra.

Cơ chế tự điều hòa của não trong điều kiện bình thường Trong điều kiện bình thường, lưu lượng dòng máu não (cerebral blood flow) phụ thuộc chủ yếu vào kháng trở của trong lòng mạch, liên quan trực tiếp đến đường kính lòng mạch. Giãn mạch làm tăng thể tích máu đến não và tăng lưu lượng máu não, trong khi đó, co mạch có hệ quả ngược lại. Lưu lượng máu não cũng phụ thuộc vào sự thay đổi của áp lực tưới máu não. Cơ chế tự điều hòa của não là hiện tượng lưu lượng máu não được duy trì ở một mức độ tương đối hằng định cho dù áp lực máu não biến đổi.

Đến nay, hiện tượng này vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng nó có thể liên quan đến nhiều con đường khác nhau. Các bằng chứng cho thấy rằng, cơ trơn ở mạch máu não có thể đáp ứng trực tiếp với những thay đổi của áp lực tưới máu, co mạch khi áp lực tăng và giãn mạch ra khi áp lực giảm xuống. Giảm lưu lượng máu não có thể dẫn đến giãn mạch thông qua cơ chế giải phóng các chất vận 5 mạch. Sự giải phóng nitric oxide của nội mạc mạch máu cũng đóng vai trò trong cơ chế tự điều hòa.

Duy trì lưu lượng máu não bởi cơ chế tự điều hòa xảy ra điển hình trong phạm vi áp lực động mạch trung bình từ 60 đến 150 mmHg. Giới hạn trên và dưới có thể khác nhau tùy từng cá thể. Vượt ra ngoài phạm vi này, não không còn khả năng bù trừ cho sự biến đổi của áp lực tưới máu, và lúc này lưu lượng máu não tăng hay giảm chỉ còn lệ thuộc thụ động vào sự thay đổi áp lực tưới máu, gây ra nguy cơ thiếu máu cục bộ do áp lực thấp và phù não do áp lực cao (Hình 1.1: Cơ chế tự điều hòa lưu lượng máu não 1. Cơ chế tự điều hòa của não trong đột quỵ nhồi máu não cấp Cơ chế tự điều hòa suy giảm trong một số bệnh lí, bao gồm đột quỵ nhồi máu não cấp tính.

Khi áp lực tưới máu não giảm, mạch máu não sẽ giãn ra để tăng lưu lượng máu não. Giảm áp lực tưới máu xuống dưới ngưỡng não có thể bù trừ sẽ dẫn đến giảm lưu lượng máu não. Ban đầu, oxy máu phản ứng tăng 6 lên để duy trì mức oxy đến não. Khi lưu lượng máu não tiếp tục giảm, các cơ chế bù khác sẽ tham gia vào (hình 1.

Ức chế tổng hợp protein xảy ra khi tốc độ dòng máu não dưới 50 mL/100 g não/phút. Tại mức lưu lượng 35 mL/100 g não/phút, sự tổng hợp protein dừng hoàn toàn và huy động glucose tăng tạm thời. Với mức lưu lượng 25 mL/100 g não/phút, huy động glucose sẽ giảm đáng kể và hiện tượng ly giải glucose yếm khí bắt đầu xảy ra, dẫn đến toan nhu mô não do tích tụ acid lactic. Suy giảm điện học thần kinh xảy ra ở mức lưu lượng từ 16 đến 18 mL/100 g não/phút và rối loạn cân bằng ion qua màng tế bào ở mức lưu lượng từ 10 đến 12 mL/100 g/phút.

Mức này là ngưỡng gây ra nhồi máu não (hình 1. Đối với những người tăng huyết áp, cơ chế tự điều hòa có xu hướng đáp ứng tốt với áp lực động mạch cao. Điều chỉnh giảm áp lực máu về mức bình thường có thể làm suy yếu chức năng tự điều hòa trong nhồi máu não và dẫn đến giảm lưu lượng máu não trầm trọng thêm [16],[17]. Hậu quả của giảm lưu lượng máu não trong đột quỵ nhồi máu não cấp tính Não người rất nhạy cảm với thiếu máu cục bộ, thậm chí chỉ trong thời gian rất ngắn.

Não chịu trách nhiệm điều phối cho phần lớn chuyển hóa của cơ thể và tiếp nhận khoảng 20% tổng cung lượng tim, mặc dù nó chỉ nặng bằng 2% trọng lượng cơ thể. Dự trữ năng lượng tại não rất ít hoặc không có, và vì vậy lệ thuộc vào cung cấp năng lượng qua máu nuôi. Thậm chí, thiếu máu trong thời gian ngắn cũng có thể dẫn đến chết tế bào nhu mô não. Trong nhồi máu não, giảm một phần hoặc toàn bộ lưu lượng máu não gây ra mất cung cấp glucose và oxy.

7 Hầu hết đột quỵ nhồi máu não là cục bộ, ảnh hưởng đến một phần của não, điển hình do một động mạch và các nhánh hạ nguồn của nó.