Nghiên cứu hiệu quả Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab trong Lymphoma Não Nguyên Phát Tế bào B

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu Mã số: 9720107 Ngành: Nội khoa LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Phạm Quang Vinh 2. Nguyễn Trường Sơn HÀ NỘI – 2023 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt ABC Activated B-cell-like Tế bào B hoạt hóa AIDS Acquired Immuno Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch Syndrom mắc phải BN Patient Bệnh nhân CCr Clearance creatinine Độ lọc cầu thận CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa CHOP Cyclophosphamide, doxorubicin , vincristin, prednisone CT Computed Tomography Chụp cắt lớp vi tính CTCAE Common Terminology Criteria Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất for Adverse Events lợi DLBCL Diffused Large B-cell Lymphoma tế bào B lớn lan toả Lymphoma DNA Deoxyribonucleic Acid ĐƯHT Complete response Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP Partial response Đáp ứng một phần EBV Epstein Barr virus Virus Epstein Barr FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose FISH Flourescent In-Situ Lai huỳnh quang tại chỗ Hybridization GCB Germinal center B-cell-like Tế bào B tâm mầm GEP Gene Expression Profiling Hình thái biểu hiện gen GTBGTM Hemapoetic cell Ghép tế bào gốc tạo máu transplantation HIV Human Immuno-deficiency Virus gây suy giảm miễn dịch Virus mắc phải ở người HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người HTLV-1 Human T-lymphotropic Virus Virus hướng tế bào lympho T ở type- 1 người type 1 IELSG International Extranodal Nhóm nghiên cứu quốc tế Lymphoma Study Group lymphoma ngoài hạch IgHV Immunoglobulin variable Chuỗi nặng biến thiên của heavy globulin miễn dịch IL Interleukine KT Refractory Kháng trị LDH Lactac dehydrogenase LKH Non Hodgkin lymphoma Lymphoma không Hodgkin LKHNNP Primary cerebral lymphoma Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát MATRix Methotrexate, cytarabine, thiotepa, rituximab MPV Methotrexate, procarbazine, vincristin MPV-A Methotrexate, procarbazine, vincristin, cytarabine MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ MTR Methotrexate, temozolomide, rituximab MTX Methotrexate NOS Not otherwise specified Không có định danh khác NST Chromosome Nhiễm sắc thể OS Overal survival Sống thêm toàn bộ PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PET-CT Positron emission tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron scans PFS Progression-free survival Sống thêm bệnh không tiến triển R-MP Rituximab, methotrexate, procarbazine R-MPL Rituximab, methotrexate, procarbazine, lomustin SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Program TT Progressive disease Bệnh tiến triển TV Death Tử vong ƯCMD Immunosuppressor Ức chế miễn dịch WBRT Whole brain radiotherapy Xạ toàn bộ não WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa. Đặc điểm dịch tễ học. Tiên lượng bệnh. Nguy cơ mắc bệnh.

Sinh bệnh học. Đặc điểm mô bệnh học. Bất thường gen. Đặc điểm lâm sàng.

Hình ảnh học. Đánh giá yếu tố nguy cơ. Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát và kết quả các nghiên cứu lâm sàng. Đánh giá trước điều trị.

Các phương pháp điều trị. Phác đồ điều trị tấn công với nền tảng có methotrexate liều cao. Đánh giá đáp ứng điều trị tấn công. Điều trị củng cố.

Điều trị hỗ trợ. Điều trị những trường hợp đặc biệt. Điều trị bệnh tái phát hoặc kháng trị. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Đối tượng nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ. Phương pháp nghiên cứu.

Thiết kế nghiên cứu. Công thức tính cỡ mẫu. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu.

Các bước nghiên cứu. Các thông số nghiên cứu. Định nghĩa các biến số nghiên cứu. Các tiêu chí đánh giá.

Vật liệu nghiên cứu. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu. Phương pháp phân tích kết quả.

Cách mô tả kết quả. So sánh các kết quả. Đạo đức của nghiên cứu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa. Đặc điểm về độ tuổi. Đặc điểm về giới tính. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán.

Phương pháp phẫu thuật. Vị trí tổn thương. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán.

Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67. Đặc điểm bất thường di truyền khối u.

Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab. Kết quả đáp ứng sau hóa trị. Thời gian sống thêm sau điều trị.

Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab. Biến cố bất lợi do hóa trị. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa.

Đặc điểm về tuổi. Đặc điểm về giới tính. Toàn trạng bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán. Phương pháp phẫu thuật.

Vị trí tổn thương. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán. Một số chỉ số huyết học tại thời điểm chẩn đoán. Một số chỉ số sinh hóa tại thời điểm chẩn đoán.

Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67. Đặc điểm bất thường di truyền khối u. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG.

Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab. Kết quả đáp ứng sau hóa trị. Thời gian sống thêm sau điều trị. Thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa trước và sau điều trị.

Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab. Biến cố bất lợi. 131 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) là bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hay NK, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch. LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của LKH ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống.

Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương vẫn là một loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch. Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp mới mắc/ 10 triệu dân. Trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương, LKH não nguyên phát (LKHNNP- Primary cerebral lymphoma- PCL) chiếm đến 80% 1,2,3,4,5. Với đặc điểm mô học của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương rất ác tính (thường là tế bào B lớn lan toả độ ác cao chiếm 95% hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán.

Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong 6.

Phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) - một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphoma hệ thống - không hiệu quả trong điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua được hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng. Tác giả Blay JY, Ferreri AJ và cộng sự (CS) cho rằng thời gian sống được cải thiện cho bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu 2 được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu 3,7,8,9. Theo tác giả Ryuya Yamanaka, Shibamoto Y, Herrlinger U và CS, nhiều phác đồ phối hợp với methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặc methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với những phác đồ không có methotrexate 4,5,10. Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyên CD20 có mặt ở bệnh nhân lymphoma tế bào B.

Nhiều nghiên cứu của các tác giả cho thấy, điều trị LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương với phác đồ phối hợp methotrexate liều cao với rituximab mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị methotrexate đơn độc 1,2. Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán LKHNNP tại Khoa Huyết học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng số bệnh nhân lymphoma mới. Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0. Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị methotrexate liều cao điều trị bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồ hoá trị methotrexate liều cao đã là phác đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc LKHNNP.

Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ có một số cơ sở y tế (Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Chợ Rẫy…) điều trị LKHNNP với methotrexate liều cao và cũng với số lượng bệnh không lớn. Ngay cả trong chuyên ngành ngoại thần kinh và ung bướu, cũng có rất ít nghiên cứu về LKHNNP ở nước ta. Vì vậy chúng tôi mong muốn tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả.