Luận án tiến sĩ: Dấu ấn sinh học huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Biomarker huyết thanh là công cụ khách quan để chẩn đoán đái tháo đường type 2. Glucose máu đói phản ánh khả năng điều hòa đường huyết qua đêm. HbA1c đánh giá kiểm soát đường huyết trung bình trong 2-3 tháng. Peptide C đo lường khả năng tiết insulin nội sinh của tế bào beta. Fructosamine chỉ ra mức đường huyết trong 2-3 tuần gần đây. Các chỉ số này bổ sung cho nhau trong chẩn đoán và theo dõi điều trị.

Dấu ấn sinh học huyết thanh chia thành nhiều nhóm chức năng. Nhóm chuyển hóa glucose bao gồm glucose máu đói, HbA1c, fructosamine. Nhóm chức năng tế bào beta gồm insulin, peptide C, proinsulin. Nhóm kháng insulin có HOMA-IR, adiponectin. Nhóm biến chứng thận gồm creatinine huyết thanh, albumin niệu, mức lọc cầu thận. Nhóm viêm và stress oxy hóa bao gồm cytokine, protein phản ứng giai đoạn cấp.

Các biomarker huyết thanh được ứng dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. HbA1c là tiêu chuẩn vàng đánh giá kiểm soát đường huyết dài hạn. Glucose máu đói dùng sàng lọc và chẩn đoán ban đầu. Creatinine huyết thanh và albumin niệu theo dõi biến chứng thận. Lipid máu đánh giá nguy cơ tim mạch. Kết hợp nhiều biomarker tăng độ chính xác dự đoán biến chứng.

HbA1c hình thành qua quá trình glycation không enzyme. Glucose gắn vào nhóm amino đầu N-terminal của chuỗi beta hemoglobin. Phản ứng diễn ra liên tục trong suốt vòng đời hồng cầu 120 ngày. Tốc độ glycation tỷ lệ thuận với nồng độ glucose máu trung bình. HbA1c phản ánh kiểm soát đường huyết 2-3 tháng trước đó. Giá trị bình thường dưới 5.7%, tiền đái tháo đường 5.7-6.4%, đái tháo đường từ 6.5% trở lên.

Glucose máu đói đánh giá khả năng duy trì đường huyết ổn định qua đêm. Gan sản xuất glucose nội sinh qua quá trình gluconeogenesis và glycogenolysis. Insulin ức chế sản xuất glucose gan ở người khỏe mạnh. Kháng insulin và suy giảm tiết insulin làm tăng glucose máu đói. Ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường là glucose máu đói ≥ 126 mg/dL. Tiền đái tháo đường có glucose máu đói 100-125 mg/dL.

HbA1c và glucose máu đói có ưu nhược điểm riêng. HbA1c không cần nhịn ăn, ổn định hơn, phản ánh kiểm soát dài hạn. Glucose máu đói đơn giản, rẻ hơn, phát hiện rối loạn glucose gan. HbA1c bị ảnh hưởng bởi bệnh hồng cầu, thiếu máu, hemoglobin bất thường. Glucose máu đói dao động theo stress, bệnh cấp tính. Kết hợp cả hai tăng độ nhạy chẩn đoán đái tháo đường type 2.

Kháng insulin xảy ra khi tế bào giảm đáp ứng với insulin. Béo phì, viêm mạn tính, rối loạn lipid máu là nguyên nhân chính. Các cytokine viêm như TNF-alpha, IL-6 ức chế tín hiệu insulin. Lipid tích tụ trong cơ, gan gây độc tính lipid. Chỉ số HOMA-IR đánh giá mức độ kháng insulin. HOMA-IR = (glucose máu đói × insulin lúc đói) / 22.5. Giá trị HOMA-IR > 2.5 chỉ ra kháng insulin đáng kể.

Peptide C là đoạn nối giữa chuỗi A và B trong proinsulin. Tế bào beta tách peptide C khi chuyển proinsulin thành insulin. Peptide C có chu kỳ bán hủy dài hơn insulin (30 phút so với 5 phút). Nồng độ peptide C phản ánh chức năng tế bào beta chính xác. Peptide C thấp chỉ suy giảm tiết insulin nội sinh. Peptide C cao gợi ý kháng insulin hoặc insulinoma.

Đo insulin kháng và peptide C giúp cá thể hóa điều trị. Bệnh nhân kháng insulin nặng cần thuốc tăng nhạy insulin như metformin, thiazolidinedione. Suy giảm tiết insulin cần thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin ngoại sinh. Peptide C thấp chỉ định insulin sớm hơn. Theo dõi peptide C đánh giá tiến triển suy tế bào beta. Kết hợp với HbA1c, glucose máu đói tối ưu hóa phác đồ điều trị.

Fructosamine tạo thành qua phản ứng Maillard giữa glucose và protein. Glucose gắn vào nhóm amino lysine của protein huyết thanh. Albumin chiếm 80% protein glycated vì nồng độ cao và nhiều lysine. Sản phẩm Amadori ổn định hơn base Schiff ban đầu. Tốc độ glycation phụ thuộc nồng độ glucose và thời gian tiếp xúc. Fructosamine cao phản ánh tăng đường huyết kéo dài 2-3 tuần.

Fructosamine có ưu điểm trong một số tình huống lâm sàng. Không bị ảnh hưởng bởi bệnh hồng cầu như thiếu máu, hemoglobin bất thường. Phát hiện thay đổi kiểm soát đường huyết nhanh hơn HbA1c. Hữu ích theo dõi điều trị cấp tính, điều chỉnh thuốc. Đánh giá kiểm soát đường huyết trong thai kỳ khi HbA1c thay đổi sinh lý. Chi phí thấp hơn HbA1c ở một số phòng xét nghiệm.

Fructosamine có một số hạn chế cần lưu ý. Bị ảnh hưởng bởi nồng độ protein huyết thanh, đặc biệt albumin. Giảm protein máu làm giảm fructosamine giả tạo. Bệnh gan, thận, hội chứng thận hư ảnh hưởng kết quả. Chưa chuẩn hóa rộng rãi như HbA1c. Thiếu ngưỡng chẩn đoán rõ ràng cho đái tháo đường. Chủ yếu dùng theo dõi điều trị hơn chẩn đoán ban đầu.

Albumin niệu xuất hiện khi màng lọc cầu thận bị tổn thương. Tăng đường huyết mạn tính gây tổn thương tế bào nội mô mạch máu thận. Glycation protein màng đáy cầu thận làm dày màng, tăng thấm. Stress oxy hóa, viêm mạn tính làm tổn thương podocyte. Albumin rò rỉ qua màng lọc vào nước tiểu. Vi albumin niệu 30-300 mg/24h là dấu hiệu sớm. Albumin niệu lâm sàng > 300 mg/24h chỉ tổn thương nặng.

Creatinine là sản phẩm chuyển hóa cơ, thải qua thận. Nồng độ creatinine huyết thanh tỷ lệ nghịch với chức năng lọc thận. Công thức CKD-EPI hoặc MDRD ước tính mức lọc cầu thận từ creatinine. Mức lọc cầu thận bình thường > 90 mL/min/1.73m². Bệnh thận mạn giai đoạn 3 có mức lọc cầu thận 30-59 mL/min/1.73m². Suy thận giai đoạn cuối có mức lọc cầu thận < 15 mL/min/1.73m².

Sàng lọc albumin niệu và creatinine định kỳ rất quan trọng. Bệnh nhân đái tháo đường type 2 cần kiểm tra ít nhất hàng năm. Phát hiện sớm vi albumin niệu cho phép can thiệp hiệu quả. Kiểm soát đường huyết, huyết áp chặt chẽ làm chậm tiến triển. Thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II bảo vệ thận. Theo dõi chặt chẽ hơn khi có albumin niệu hoặc giảm mức lọc cầu thận.

VEGF là yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu chính gây tân mạch võng mạc. Thiếu oxy võng mạc kích thích tế bào tiết VEGF. VEGF tăng tính thấm mạch máu, gây phù hoàng điểm. VEGF kích thích tân mạch bất thường, dễ vỡ gây xuất huyết. IGF-1 cũng tham gia quá trình tân mạch võng mạc. Thuốc kháng VEGF điều trị phù hoàng điểm và tân mạch hiệu quả.

Viêm mạn tính đóng vai trò quan trọng bệnh võng mạc đái tháo đường. IL-6, TNF-alpha tăng trong huyết thanh bệnh nhân biến chứng võng mạc. Cytokine viêm gây tổn thương tế bào nội mô mạch máu võng mạc. Stress oxy hóa tạo gốc tự do tổn thương DNA, protein, lipid. Protein nhiệt sốc HSP phản ánh tổn thương tế bào do stress. Các chỉ số viêm và stress oxy hóa dự đoán tiến triển bệnh võng mạc.

Hệ thống bổ thể tham gia viêm và tổn thương mô trong đái tháo đường. Yếu tố bổ thể C7 tham gia hình thành phức hợp tấn công màng tế bào. CFB kích hoạt con đường bổ thể thay thế. Apolipoprotein A1 có tác dụng chống viêm, chống oxy hóa. Apolipoprotein B liên quan rối loạn lipid, tăng nguy cơ biến chứng mạch máu. Tỷ lệ APOB/APOA1 dự đoán nguy cơ tim mạch và võng mạc.