Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR - Lê Hoàn
Luận án TS Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi đột biến EGFR. Nghiên cứu quan trọng cho điều trị hiệu quả.
NỘI HÔ HẤP
Luan An
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Năm xuất bản
Số trang
158
Thời gian đọc
24 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Mục lục chi tiết
Tóm tắt nội dung
I.Đặc điểm lâm sàng ung thư phổi có đột biến EGFR
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm đa số các trường hợp ung thư phổi. Đột biến EGFR là một yếu tố tiên lượng quan trọng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân Adenocarcinoma. Nghiên cứu tập trung vào việc mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này. Phân tích bao gồm tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá, và giai đoạn bệnh tại thời điểm chẩn đoán. Các biểu hiện ban đầu của bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR thường không đặc hiệu, bao gồm ho kéo dài, đau ngực, khó thở, và sụt cân. Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng những bệnh nhân không hút thuốc lá, nữ giới, và có thể bệnh lý Adenocarcinoma có tỉ lệ đột biến EGFR cao hơn. Việc hiểu rõ các đặc điểm này hỗ trợ quá trình chẩn đoán sớm và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp ngay từ đầu.
1.1. Phân loại và đặc trưng bệnh nhân Adenocarcinoma
Adenocarcinoma là loại mô học phổ biến nhất của ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đột biến gen EGFR thường xuất hiện ở khoảng 10-15% bệnh nhân ung thư phổi ở phương Tây và 30-50% ở châu Á. Đặc trưng của nhóm bệnh nhân này là thường không có tiền sử hút thuốc lá hoặc hút thuốc ít. Giới tính nữ cũng có tỷ lệ mắc đột biến EGFR cao hơn so với nam giới. Các vị trí đột biến EGFR thường gặp nhất bao gồm mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R ở exon 21. Những đột biến này ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng với thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI). Nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả vượt trội của EGFR-TKI ở nhóm bệnh nhân Adenocarcinoma có các đột biến nhạy cảm này.
1.2. Biểu hiện lâm sàng ban đầu ở bệnh nhân ung thư phổi
Các biểu hiện lâm sàng của ung thư phổi thường xuất hiện khi bệnh đã tiến triển. Triệu chứng bao gồm ho dai dẳng, khó thở, đau ngực, khàn tiếng. Một số bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng toàn thân như sụt cân không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, chán ăn. Các biểu hiện này không đặc hiệu cho sự hiện diện của đột biến EGFR. Tuy nhiên, việc nhận biết sớm các triệu chứng này là cần thiết để tiến hành các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và sinh thiết. Chẩn đoán hình ảnh như chụp X-quang, cắt lớp vi tính (CLVT) ngực giúp xác định vị trí và mức độ lan rộng của khối u. Sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng sau đó được thực hiện để xác định loại mô học và tình trạng đột biến EGFR.
1.3. Yếu tố nguy cơ liên quan đến đột biến EGFR
Một số yếu tố nguy cơ được liên kết với sự xuất hiện của đột biến EGFR trong ung thư phổi. Các bệnh nhân không hút thuốc lá có tỷ lệ đột biến EGFR cao hơn đáng kể. Nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân nữ giới cũng có khả năng mang đột biến này cao hơn. Yếu tố chủng tộc cũng đóng vai trò, với tỷ lệ đột biến EGFR cao hơn ở người châu Á. Tuổi tác không phải là một yếu tố nguy cơ độc lập mạnh mẽ. Mặc dù các yếu tố này giúp định hướng việc xét nghiệm, xác định đột biến EGFR vẫn cần các xét nghiệm gen chuyên sâu. Việc nhận diện các yếu tố nguy cơ giúp tối ưu hóa sàng lọc và xét nghiệm cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).
II.Đột biến EGFR và ung thư phổi không tế bào nhỏ NSCLC
Đột biến gen EGFR đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Khoảng 15% bệnh nhân NSCLC ở phương Tây và 30-50% ở châu Á có các đột biến kích hoạt EGFR. Những đột biến này dẫn đến sự hoạt hóa liên tục của con đường tín hiệu EGFR, thúc đẩy tăng sinh tế bào ung thư. Việc phát hiện các đột biến nhạy cảm với thuốc, như mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R ở exon 21, là yếu tố then chốt để lựa chọn phương pháp điều trị đích bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI). Các nghiên cứu đã chứng minh lợi ích sống thêm vượt trội của TKI so với hóa trị ở bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR. Sự hiểu biết sâu sắc về vai trò của đột biến EGFR là nền tảng cho y học cá thể hóa trong ung thư phổi.
2.1. Tần suất và ý nghĩa đột biến EGFR trong NSCLC
Đột biến EGFR là một trong những đột biến gen phổ biến nhất ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt là loại Adenocarcinoma. Tần suất đột biến khác nhau giữa các nhóm dân số. Ở châu Á, tỷ lệ này có thể lên tới 50%, trong khi ở phương Tây là khoảng 10-15%. Ý nghĩa của đột biến EGFR là khả năng dự đoán đáp ứng với các thuốc EGFR-TKI. Bệnh nhân có đột biến kích hoạt EGFR thường có tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống không bệnh tiến triển kéo dài hơn khi điều trị bằng TKI so với hóa trị truyền thống. Việc xác định tình trạng đột biến EGFR trở thành một xét nghiệm tiêu chuẩn trong chẩn đoán và lập kế hoạch điều trị cho bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến xa.
2.2. Các loại đột biến EGFR phổ biến và tiên lượng điều trị
Các đột biến EGFR phổ biến nhất, chiếm khoảng 90% các đột biến nhạy cảm, là mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R ở exon 21. Cả hai loại đột biến này đều dự đoán khả năng đáp ứng tốt với các thuốc EGFR-TKI thế hệ 1 và thế hệ 2. Tuy nhiên, tiên lượng điều trị có thể khác nhau đôi chút giữa hai loại đột biến này. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có mất đoạn exon 19 có thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) dài hơn một chút so với bệnh nhân có đột biến L858R. Các đột biến hiếm gặp khác như đột biến exon 20 chèn đoạn thường kháng lại EGFR-TKI thế hệ 1 và 2, đòi hỏi các phương pháp điều trị đặc hiệu hơn. Việc xác định chính xác loại đột biến là quan trọng để cá thể hóa phác đồ điều trị.
2.3. Vai trò của xét nghiệm đột biến EGFR trước điều trị
Xét nghiệm đột biến EGFR là một bước bắt buộc trước khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa. Mục tiêu là xác định sự hiện diện của các đột biến kích hoạt EGFR để lựa chọn thuốc EGFR-TKI phù hợp. Các phương pháp xét nghiệm bao gồm PCR, giải trình tự Sanger, và các kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (NGS) trên mẫu mô sinh thiết hoặc sinh thiết lỏng. Việc thực hiện xét nghiệm đột biến EGFR giúp tránh điều trị không hiệu quả bằng hóa trị liệu cho những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ liệu pháp đích. Nó cũng giúp tối ưu hóa kết quả điều trị, cải thiện chất lượng cuộc sống và thời gian sống còn cho bệnh nhân ung thư phổi.
III.Kháng thuốc TKI Cơ chế thách thức điều trị ung thư phổi
Mặc dù các thuốc EGFR-TKI mang lại hiệu quả vượt trội ban đầu cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR, hầu hết bệnh nhân cuối cùng đều phát triển kháng thuốc. Hiện tượng kháng thuốc TKI là một thách thức lớn trong điều trị ung thư phổi. Sự xuất hiện của các cơ chế kháng thuốc đa dạng dẫn đến sự tiến triển của bệnh sau một thời gian đáp ứng ban đầu. Việc hiểu rõ các cơ chế này là cực kỳ quan trọng để phát triển các chiến lược điều trị tiếp theo. Các nghiên cứu liên tục tìm kiếm các phương pháp chẩn đoán và điều trị mới nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc, cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Đột biến T790M là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất, nhưng nhiều cơ chế khác cũng đã được xác định.
3.1. Các cơ chế kháng thuốc TKI mắc phải ở bệnh nhân
Kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR là một hiện tượng phức tạp, liên quan đến nhiều cơ chế khác nhau. Cơ chế phổ biến nhất là sự xuất hiện của đột biến T790M ở exon 20 của gen EGFR, chiếm khoảng 50-60% các trường hợp kháng thuốc mắc phải. Ngoài ra, còn có các cơ chế kháng thuốc không liên quan đến T790M, bao gồm sự hoạt hóa của các con đường tín hiệu bypass (như MET amplification, HER2 amplification), chuyển dạng mô học (từ Adenocarcinoma sang ung thư phổi tế bào nhỏ), và các đột biến EGFR thứ cấp khác. Sự hiểu biết về các cơ chế này giúp định hướng việc lựa chọn các phương pháp điều trị sau khi bệnh nhân phát triển kháng thuốc TKI ban đầu.
3.2. Đột biến T790M Nguyên nhân chính gây kháng thuốc
Đột biến T790M là đột biến kháng thuốc chính sau điều trị với EGFR-TKI thế hệ 1 và thế hệ 2. Đột biến này xảy ra ở vị trí codon 790 của exon 20 trong gen EGFR, làm thay đổi cấu trúc của túi gắn ATP của thụ thể. Điều này làm giảm ái lực của TKI thế hệ 1 và 2 đối với EGFR, đồng thời tăng ái lực với ATP nội bào, dẫn đến việc thuốc không còn khả năng ức chế hiệu quả hoạt động của EGFR. Phát hiện đột biến T790M có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. Bệnh nhân có đột biến T790M sau khi kháng thuốc có thể được hưởng lợi từ EGFR-TKI thế hệ 3, như osimertinib. Việc xét nghiệm T790M là bước cần thiết để đưa ra quyết định điều trị tiếp theo.
3.3. Các cơ chế kháng thuốc TKI không phải T790M
Bên cạnh đột biến T790M, nhiều cơ chế khác góp phần vào tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi. Các cơ chế này bao gồm sự khuếch đại gen MET, một gen mã hóa tyrosine kinase khác, tạo ra một con đường tín hiệu bypass cho EGFR. Sự khuếch đại gen HER2 cũng là một cơ chế kháng thuốc được ghi nhận. Một số bệnh nhân có thể trải qua chuyển dạng mô học từ Adenocarcinoma sang ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), một dạng ung thư hung hãn hơn và không đáp ứng với TKI. Các đột biến EGFR thứ cấp khác cũng có thể phát triển. Việc xác định các cơ chế kháng thuốc không phải T790M đòi hỏi các xét nghiệm phức tạp hơn và có thể định hướng điều trị bằng các liệu pháp kết hợp hoặc thuốc nhắm đích khác.
IV.EGFR TKI Các thế hệ điều trị và vượt qua kháng thuốc
Sự phát triển của các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI) đã cách mạng hóa điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Các thế hệ TKI khác nhau được thiết kế để nhắm mục tiêu vào thụ thể EGFR và khắc phục các cơ chế kháng thuốc. EGFR-TKI thế hệ 1 và thế hệ 2 đã chứng minh hiệu quả vượt trội so với hóa trị ở bệnh nhân chưa từng điều trị. Tuy nhiên, sự xuất hiện của kháng thuốc, đặc biệt là đột biến T790M, đã thúc đẩy nghiên cứu và phát triển EGFR-TKI thế hệ 3. Những tiến bộ này đã mở ra các lựa chọn điều trị mới, giúp kéo dài thời gian sống còn và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Việc lựa chọn thế hệ TKI phù hợp phụ thuộc vào tình trạng đột biến và lịch sử điều trị của bệnh nhân.
4.1. Tổng quan EGFR TKI thế hệ 1 và thế hệ 2
EGFR-TKI thế hệ 1, bao gồm gefitinib và erlotinib, là những thuốc đầu tiên được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Chúng ức chế cạnh tranh với ATP tại vị trí gắn của kinase. EGFR-TKI thế hệ 2, như afatinib và dacomitinib, là chất ức chế không hồi phục, liên kết cộng hóa trị với thụ thể EGFR. Cả hai thế hệ này đều cho thấy hiệu quả cao trong việc kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) so với hóa trị liệu ban đầu. Tuy nhiên, chúng đều đối mặt với vấn đề kháng thuốc mắc phải, trong đó đột biến T790M là nguyên nhân chính. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm phát ban da và tiêu chảy.
4.2. Vai trò của EGFR TKI thế hệ 3 trong điều trị kháng thuốc
EGFR-TKI thế hệ 3, như osimertinib, được phát triển đặc biệt để khắc phục tình trạng kháng thuốc do đột biến T790M. Osimertinib là một chất ức chế không hồi phục, chọn lọc cao đối với EGFR có đột biến nhạy cảm và đột biến T790M, nhưng ít tác động đến EGFR type hoang dại. Điều này giúp giảm các tác dụng phụ liên quan đến EGFR bình thường. Osimertinib đã được chứng minh hiệu quả vượt trội ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã kháng thuốc với EGFR-TKI thế hệ 1 hoặc 2 do đột biến T790M. Thuốc cũng được phê duyệt làm liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm, cho thấy hiệu quả kéo dài PFS đáng kể.
4.3. Chiến lược điều trị sau khi thất bại với EGFR TKI
Khi bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR kháng thuốc TKI, việc lựa chọn chiến lược điều trị tiếp theo là rất quan trọng. Đối với bệnh nhân có đột biến T790M sau khi kháng thuốc thế hệ 1/2, EGFR-TKI thế hệ 3 là lựa chọn tiêu chuẩn. Đối với các cơ chế kháng thuốc không phải T790M, các chiến lược có thể bao gồm hóa trị liệu, liệu pháp miễn dịch, hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng với các thuốc nhắm đích mới. Nếu có sự chuyển dạng mô học sang ung thư phổi tế bào nhỏ, phác đồ điều trị cho SCLC sẽ được áp dụng. Việc xác định chính xác cơ chế kháng thuốc thông qua sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng là chìa khóa để cá thể hóa phác đồ điều trị sau khi thất bại với EGFR-TKI ban đầu.
V.Phương pháp phát hiện đột biến EGFR kháng TKI
Việc phát hiện chính xác đột biến EGFR và các cơ chế kháng thuốc TKI là cực kỳ quan trọng để hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Các phương pháp chẩn đoán gen đã phát triển đáng kể, từ các kỹ thuật đơn giản đến các công nghệ giải trình tự thế hệ mới. Sinh thiết mô là tiêu chuẩn vàng, nhưng sinh thiết lỏng ngày càng được công nhận vì tính xâm lấn tối thiểu và khả năng theo dõi động học của các đột biến. Các kỹ thuật này giúp xác định không chỉ đột biến kích hoạt EGFR ban đầu mà còn cả các đột biến kháng thuốc như T790M. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và nguồn lực sẵn có. Độ nhạy và độ đặc hiệu của các xét nghiệm cần được cân nhắc kỹ lưỡng để đảm bảo kết quả chính xác.
5.1. Sinh thiết mô và các kỹ thuật giải trình tự gen
Sinh thiết mô khối u là phương pháp truyền thống và tiêu chuẩn vàng để xác định đột biến EGFR. Mẫu mô thu được qua sinh thiết xuyên thành ngực, nội soi phế quản, hoặc phẫu thuật. Sau đó, DNA được chiết xuất và phân tích bằng các kỹ thuật như PCR thời gian thực (real-time PCR), giải trình tự Sanger, hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS). NGS có ưu điểm là có thể phát hiện nhiều đột biến gen cùng lúc, bao gồm cả các đột biến hiếm gặp và các cơ chế kháng thuốc phức tạp. Tuy nhiên, sinh thiết mô là phương pháp xâm lấn, có thể gây biến chứng và không phải lúc nào cũng khả thi. Đôi khi, lượng mô không đủ để phân tích toàn diện.
5.2. Tiềm năng của sinh thiết lỏng trong theo dõi điều trị
Sinh thiết lỏng là một phương pháp không xâm lấn, sử dụng mẫu máu để phát hiện DNA khối u tự do (ctDNA) trong huyết tương. Phương pháp này có nhiều ưu điểm, bao gồm tính an toàn cao, dễ lặp lại, và khả năng theo dõi động học các đột biến trong suốt quá trình điều trị. Sinh thiết lỏng đặc biệt hữu ích khi sinh thiết mô khó thực hiện hoặc không cung cấp đủ mẫu. Nó cũng cho phép phát hiện sớm các đột biến kháng thuốc TKI, như đột biến T790M, trước khi có biểu hiện lâm sàng của bệnh tiến triển. Mặc dù độ nhạy có thể thấp hơn so với sinh thiết mô trong một số trường hợp, sinh thiết lỏng đang trở thành công cụ quan trọng trong quản lý bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).
5.3. Phát hiện đột biến T790M bằng các phương pháp mới
Việc phát hiện đột biến T790M là rất quan trọng để quyết định điều trị bằng EGFR-TKI thế hệ 3. Các phương pháp phát hiện T790M bao gồm PCR thời gian thực độ nhạy cao, droplet digital PCR (ddPCR), và giải trình tự thế hệ mới (NGS) trên cả mẫu mô và sinh thiết lỏng. ddPCR đặc biệt hữu ích trong sinh thiết lỏng do khả năng phát hiện các đột biến ở nồng độ ctDNA rất thấp. NGS cung cấp một cái nhìn toàn diện về các đột biến gen, bao gồm cả T790M và các cơ chế kháng thuốc khác. Các phương pháp này giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định điều trị kịp thời và chính xác cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã phát triển kháng thuốc TKI.
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (158 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR Chuyên ngành: NỘI HÔ HẤP Mã số: 62.44 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. NGÔ QUÝ CHÂU Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị thực hiện nghiên cứu, các Thầy Cô, các bệnh nhân, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình thân yêu của mình. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS. Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc phụ trách Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội, là người Thầy, người hướng dẫn khoa học, luôn tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Trần Vân Khánh, Phó Giám đốc Trung tâm Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội, là người thầy đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu của mình.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến tập thể lãnh đạo, các bác sỹ và nhân viên của Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai, các Khoa Nội- Bệnh viện K Trung ương, Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, nơi tôi trực tiếp thực hiện nghiên cứu của mình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy Cô trong hội đồng chấm chuyên đề tiến sỹ, tiểu luận tổng quan đã hướng dẫn, và đóng góp những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bệnh nhân tham gia nghiên cứu cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này. Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp cùng các học trò thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ tôi, bố mẹ vợ tôi cùng sự ủng hộ, động viên của vợ, hai con và các em trong gia đình, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng 01 năm 2020 Lê Hoàn LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Hoàn, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Hô Hấp, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Ngô Quý Châu. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2020 Người viết cam đoan Lê Hoàn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN : Acid Deoxyribo Nucleic ALK : Anaplastic lymphoma kinase AJCC : Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer) BN : Bệnh nhân CLVT : Cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribo nucleic Acid EGFR : Th th yếu tố t ng trưởng bi u m (Epidermal Growth Factor Receptor) EML4-ALK : Echinoderm Microtubule associated protein Like 4- Anaplastic Lymphoma Kinase FDA : C c quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) FISH : ai tại ch gắn huỳnh quang (Fluorescence In Situ Hybridization) HMMD : Hóa m mi n dịch (Immunohistochemistry) MRI : Cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging) NST : Nhi m sắc th PET- Scan : Positron Emission Tomography Scan PET- CT : Positron Emission- Computed Tomography RTK : Receptor Tyrosine Kinases RT- PCR : Reverse transcriptase- Polymerase Chain Reaction STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực TNM : Tumor- Node- Metastasis TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) UICC : Hiệp hội ki m soát ung thư quốc tế (Union for International Cancer Control) UTBM : Ung thư bi u mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi kh ng tế bào nh XQ : X- quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU.
4 1 1 Tổng n ng hƣ hổi. 4 1 1 1 Dịch t học ung thư phổi. 4 112 ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi. 5 12 Đ i ng ng hƣ hổi.
Các triệu chứng cơ n ng h hấp. Các triệu chứng liên quan đến sự lan t a tại ch của u. Các hội chứng cận ung thư. 16 13 Đ i ệnh họ ng hƣ hổi.
18 1 4 Đ nh gi gi i n ng hƣ hổi h ng nh. 19 1 5 Đi i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh. 24 1 6 Đi h ng hƣ hổi h ng nh. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi.
26 1 6 2 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới các đột biến EGFR nhạy cảm TKIs. 26 1 7 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n. 30 1 7 1 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc. Khuếch đại gen MET.
Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác. 37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU. 39 2 1 Đối ƣ ng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.
Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân. 40 2 2 Phƣơng h nghi n ứu. Thiết kế nghiên cứu. Cách thức tiến hành.
Phƣơng h xử lý thống kê. 52 24 Đ ức trong nghiên cứu. 52 Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU. 54 31 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n.
Một số yếu tố nguy cơ. Triệu chứng lâm sàng. 57 3 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 60 3 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 3.
Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs. Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR .66 3 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs.
Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs. 79 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. 83 41 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n. Một số yếu tố nguy cơ.
Triệu chứng lâm sàng. 89 4 1 4 Đặc đi m hình ảnh học. 93 4 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị. Kết quả mô bệnh học.
Kết quả phân tích đột biến gen. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một số i m lâm sàng, cận lâm sàng. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 4 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi kháng EGFR-TKIs.
118 C C CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi. 16 Bảng 1 2: Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.3: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh hiệu quả của TKIs với hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nh có dạng đột biến EGFR nhạy cảm. 28 Bảng 2 1: Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG .2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u .3: Thành phần và điều kiện phản ứng PCR .4: Thành phần tham gia phản ứng xác định đột biến gen EGFR .5: Giá trị cut-off của gen EGFR .1: Các triệu chứng do u di c n ung và HC cận ung thư. 59 Bảng 3 2: Kích thước u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.3: Vị trí u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs.
60 Bảng 3 4: Đánh giá hạch trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs. 61 Bảng 3 5: Đánh giá tổn thương di c n trước điều trị EGFR-TKIs .6: Số lượng tổn thương di c n .7: Hình ảnh học ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs. 63 Bảng 3 8: Phương pháp chẩn đoán xác định .9: Tác d ng ph của EGFR-TKIs. 67 Bảng 3 10: Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs sau 6 tháng .11: So sánh th trạng trước và sau điều trị 6 tháng.
68 Bảng 3 12: Phương pháp lấy bệnh phẩm ung thư tại thời đi m kháng EGFR- TKIs .13: Tai biến của các kỹ thuật sinh thiết lại tổn thương ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs .
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án TS Y học: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi đột biến EGFR. Nghiên cứu quan trọng cho điều trị hiệu quả.
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Trường Đại học Y Hà Nội. Năm bảo vệ: 2020.
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" thuộc chuyên ngành NỘI HÔ HẤP. Danh mục: Y Học.
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" có bao nhiêu trang?
Luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" có 158 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Đặc điểm lâm sàng & tình trạng kháng thuốc TKI ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.