Luận án tiến sĩ: Biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn - Nghiên cứu của Huỳnh Giang Châu

Bà GIÁO DĂC VÀ ĐÀO T¾O Bà Y TÀ Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH HUþNH GIANG CHÂU NGHIÊN CĂU BIàU HIäN CĀA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM L¾N LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023 Bà GIÁO DĂC VÀ ĐÀO T¾O Bà Y TÀ Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH HUþNH GIANG CHÂU NGHIÊN CĂU BIàU HIäN CĀA TILS VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM L¾N NGÀNH: KHOA HâC Y SINH (GIÀI PHÀU BäNH VÀ PHÁP Y) Mà Sà: 9720101 LUÂN ÁN TIÀN S) Y HâC NG¯âI H¯àNG DÀN KHOA HâC: TS. ĐOÀN THà PH¯¡NG THÀO TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023 i LâI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cću cąa tôi, các kÁt quÁ nghiên cću đ°āc trình bày trong luÁn án là trung thực, khách quan và ch°a từng đ°āc công bá ã bÃt kỳ n¢i nào.

Tác giÁ luÁn án Huỳnh Giang Châu ii DANH MþC ĐàI CHIÀU THUÂT NGĀ VIäT – ANH, CHĀ VIÀT TÄT CHĀ VIÀT TÄT TIÀNG ANH TIÀNG VIäT Lymphocyte Lymphô bào AJCC American Joint Committee on Ąy ban và Ung th° Hoa Kỳ Cancer AKT Ak strain transforming BiÁn đåi chąng Ak APCs Antigen-presenting cells Các tÁ bào trình dián kháng nguyên BRCA Breast cancer gene Gen ung th° vú ccRCC Clear cell renal cell carcinoma Carcinôm tÁ bào sáng ã thÁn CD Cluster of differentiation Căm biát hóa CK Cytokeratin Cytokeratin CPS Combined Positive Score ĐiÅm d°¢ng tính kÁt hāp cSCC Cutaneous squamous cell Carcinôm tÁ bào gai ã da carcinoma CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte- Kháng nguyên liên quan đÁn associated antigen 4 lymphô bào T gây đác tÁ bào 4 CXCR-4 C-X-C chemokine receptor Thă thÅ C-X-C chemokine type 4 lo¿i 4 DCIS Ductal carcinoma in situ Carcinôm t¿i chß EGFR Epidermal Growth Factor Thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng Receptor biÅu bì ER Estrogen Receptor Thă thÅ Estrogen ERBB2 Amplification of human KhuÁch đ¿i thă thÅ yÁu tá epidermal growth factor tng tr°ãng biÅu bì ã ng°ái 2 receptor 2 ERK Extracellular signal-regulated Kinase điÃu hòa tín hiáu ngo¿i kinase bào FDA Food and Drug Administration C¢ quan QuÁn lý Thực phẩm và D°āc phẩm Hoa Kỳ FoxP3 Forkhead box protein P3 Forkhead box protein P3 GIST Gastrointestinal stromal tumor U mô đám đ°áng tiêu hóa GITR Glucocorticoid-induced TNFR- Protein liên quan đÁn TNFR related protein t¿o ra bãi Glucocorticoid iii GRB7 Growth factor receptor-bound Protein liên kÁt vßi thă thÅ protein-7 cąa yÁu tá tng tr°ãng-7 GSK-3 Glycogen synthase kinase 3 Glycogen tång hāp kinase 3 HER2 Human Epidermal Growth Thă thÅ HER2 Factor Receptor 2 Hh Hedgehog Hedgehog HMMD Immunohistochemistry Hóa mô mißn dách HPF High power field ICC Intraclass correlation Há sá t°¢ng quan coefficient ICOS Inducible Co-Stimulator Đãng kích thích cÁm ćng IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase Indoleamine 2,3-dioxygenase IFN Interferon Interferon IGW-2014 International TILs Working Nhóm chuyên gia ThÁ gißi Group 2014 TILs - 2014 IL Interleukin Interleukin IRF9 IFN regulatory factor 9 YÁu tá điÃu hòa interferon 9 JAK Janus kinase Janus kinase KHV Microscope Kính hiÅn vi Ki-67 Cellular marker for DÃu Ãn tng sinh tÁ bào proliferation KIR Killer immunoglobulin-like Thă thÅ d¿ng globulin mißn receptor dách diát tÁ bào KIT Tyrosine-protein kinase Tyrosine-protein kinase KTC 95% 95% confidence interval KhoÁng tin cÁy 95% LAG3 Lymphocyte-Activation Gene 3 Gen kích ho¿t lymphô bào 3 LCIS Lobular carcinoma in situ Carcinôm d¿ng tiÅu thùy t¿i chß LMP1 Latent membrane protein 1 Protein màng tiÃm ẩn 1 MAPK Mitogen-activated protein Protein kinase ho¿t hóa bằng kinase Mitogen MDSC Myeloid-derived suppressor TÁ bào ćc chÁ có nguãn gác cells từ tąy x°¢ng MHC Major histocompatibility Phćc hāp t°¢ng hāp mô chính complex mTOR Mammalian target of Mammalian target of rapamycin rapamycin iv MYD88 Myeloid differentiation primary PhÁn ćng s¢ cÃp biát hóa tąy response 88 88 NFAT Nuclear factor of activated T YÁu tá nhân cąa tÁ bào T cells đ°āc kích ho¿t NF-κB Nuclear factor kappa B YÁu tá nhân kappa B NK Natural killer TÁ bào diát tự nhiên NOTCH Neurogenic locus notch Protein t°¢ng đãng locus thần homolog protein kinh NPI The Nottingham Prognostics Chß tá tiên l°āng Nottingham Index NSCLC Non-small cell lung cancer Ung th° phåi không tÁ bào nhß NST No special type Lo¿i không chuyên biát OEND1 Oncogene encoding cyclin D1 Oncogene mã hóa cyclin D1 OTV Mammary duct àng tuyÁn vú PD-1 Programmed death-1 receptor Thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 PD-L1 Programmed death-ligand 1 Phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 PFS Progression-free survival Sáng còn không tiÁn triÅn bánh PI3K Phosphoinositide-3-kinase– Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase protein kinase PKD2 Polycystic Kidney Disease 2 Bánh thÁn đa nang 2 PR Progesteron Receptor Thă thÅ progesteron PT Surgery Ph¿u thuÁt PTEN Phosphatase and TENs in Phosphatase và TEN t°¢ng homolog đãng QT Power field Quang tr°áng SCCHN Squamous cell carcinoma of Carcinôm tÁ bào gai ã đầu và the head and neck cå ST Biopsy Sinh thiÁt STAT1 Signal transducer and activator Bá chuyÅn đåi tín hiáu và of transcription 1 kích ho¿t phiên mã 1 TC TiÃn cn TCR T cell receptor Thă thÅ tÁ bào T TDLU Terminal ductal lobular unit Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn v TGF Transforming Growth Factor YÁu tá tng tr°ãng chuyÅn d¿ng Th1/2 T helper (Th1/2) cells TÁ bào T giúp đÿ (Th1/2) TILs Tumor-Infiltrating Lymphô bào thÃm nhÁp trong Lymphocytes u TIM3 T cell immunoglobulin and Globulin mißn dách tÁ bào T mucin domain-containing và protein chća domain mucin protein 3 3 TLR Toll-like receptors Thă thÅ giáng Toll TMA Tissue Microarray Tissue Microarray TNBC Triple negative breast cancer Ung th° vú tam âm TP.HCM Ho Chi Minh city Thành phá Hã Chí Minh TRAF6 Tumor necrosis factor receptor YÁu tá ho¿i tÿ khái u liên associated factor 6 quan đÁn yÁu tá thă thÅ 6 Treg Regulatory T Cells TÁ bào điÃu hòa T UC Urothelial carcinoma Carcinôm đ°áng tiÁt niáu UTV Breast cancer Ung th° vú VEGF Vascular endothelial growth YÁu tá tng tr°ãng nái mô factor m¿ch máu WHO World Health Organization Tå chćc Y tÁ ThÁ gißi Wnt Wingless-related integration Vá trí tích hāp liên quan đÁn site Wingless vi MþC LþC Trang LàI CAM ĐOAN. i DANH MĂC ĐàI CHIÀU THUÀT NGĀ VIàT – ANH, CHĀ VIÀT TÂT. vi DANH MĂC BÀNG. viii DANH MĂC CÁC HÌNH, BIÄU Đâ.

TäNG QUAN TÀI LIàU. Tång quan và carcinôm vú xâm lÃn. Tång quan và lymphô bào thÃm nhÁp trong u-TILs. Tång quan và phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 - PD-L1.

Tång quan các nghiên cću liên quan đÁn đà tài. ĐàI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĆU. Thái gian và đáa điÅm nghiên cću. Xác đánh các biÁn sá đác lÁp và phă thuác.

Ph°¢ng pháp và công că đo l°áng, thu thÁp sá liáu. Quy trình nghiên cću. Ph°¢ng pháp phân tích dā liáu. KÀT QUÀ NGHIÊN CĆU.

ĐÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Tỷ lá biÅu hián TILs vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Tỷ lá biÅu hián PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću. Mái liên quan giāa biÅu hián TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân trong nghiên cću.

Tỷ lá biÅu hián TILs ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn. Tỷ lá biÅu hián cąa PD-L1 ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn. Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân. 130 DANH MĂC CÁC CÔNG TRÌNH Đà CÔNG Bà CĄA CÁC TÁC GIÀ LIÊN QUAN ĐÀN LUÀN ÁN.

TÀI LIàU THAM KHÀO. viii DANH MþC BÀNG Trang BÁng 1. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM. Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p1 = 0,27.

Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p2 = 0,25. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thÁ gißi nm 2014. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho tÿ sá trong công thćc CPS. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho m¿u sá trong công thćc CPS.

Đánh giá đá mô học carcinôm vú xâm lÃn. Dián tích quang tr°áng và sá l°āng phân bào. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM. Phân nhóm phân tÿ dựa vào mát sá dÃu Ãn sinh học.

ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân.

ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm PD-L1 cąa bánh nhân. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián TILs. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián cąa PD-L1.

Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm lâm sàng bánh nhân. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm giÁi ph¿u bánh cąa bánh nhân. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân. So sánh tỷ lá biÅu hián TILs trong nghiên cću cąa chúng tôi vßi các nghiên cću tr°ßc.

So sánh tỷ lá biÅu hián PD-L1 trong nghiên cću cąa chúng tôi vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm tuåi, TILs vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm mãn kinh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm chß sá khái c¢ thÅ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh tiÃn cn đái tháo đ°áng, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, TILs và vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm xâm lÃn m¿ch máu, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm hình thái mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm đá mô học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, TILs vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc.

So sánh đÁc điÅm tuåi, PD-L1 vßi các nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc .