Luận án tiến sĩ: Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp theo phân nhóm nguy cơ

Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) là nhóm bệnh ác tính của dòng tủy. Tế bào tủy non tăng sinh bất thường trong tủy xương và máu ngoại vi. Bệnh được phân loại theo hệ thống WHO và FAB. Phân loại FAB chia AML thành M0 đến M7. Mỗi loại có đặc điểm hình thái và miễn dịch riêng. Tỷ lệ mắc AML chiếm khoảng 80% bạch cầu cấp ở người lớn. Bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) phổ biến hơn ở trẻ em. Tuổi trung bình mắc AML là 65-70 tuổi. Tỷ lệ sống sót 5 năm khoảng 25-30%. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tiếp xúc hóa chất, tia xạ. Rối loạn máu trước đó cũng làm tăng nguy cơ. Tại Việt Nam, AML là bệnh lý huyết học thường gặp. Số liệu dịch tễ học trong nước còn chưa đầy đủ.

Bất thường nhiễm sắc thể đóng vai trò quan trọng trong AML. Các bất thường bao gồm chuyển đoạn, mất đoạn và thêm đoạn. Chuyển đoạn t(8;21) liên quan nhóm nguy cơ thuận lợi. Đảo đoạn inv(16) cũng thuộc nhóm thuận lợi. Đột biến gen ảnh hưởng đến tiên lượng. Đột biến FLT3-ITD liên quan tiên lượng xấu. Đột biến NPM1 không có FLT3-ITD cho tiên lượng tốt. Đột biến CEBPA dạng đột gen kép tiên lượng thuận lợi. Đột biến TP53 liên quan nhóm bất lợi. Đột biến RUNX1 và ASXL1 cũng bất lợi. Xét nghiệm lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) giúp phát hiện bất thường. Kỹ thuật PCR phiên mã ngược định lượng (RT-PCR) theo dõi bệnh dư tối thiểu. Phân tích đột biến gen là tiêu chuẩn đánh giá nguy cơ. ELN 2017 cập nhật phân loại dựa trên bằng chứng mới.

Triệu chứng lâm sàng AML đa dạng. Thiếu máu là triệu chứng phổ biến nhất. Bệnh nhân mệt mỏi, xanh xao, khó thở khi gắng sức. Giảm tiểu cầu gây chảy máu. Chảy máu dưới da, niêm mạc thường gặp. Tăng bạch cầu bất thường gây thâm nhiễm cơ quan. Nướu sưng to là dấu hiệu đặc trưng dòng monocyt. Sốt do nhiễm trùng hoặc do bệnh. Gan lách to ở nhiều bệnh nhân. Xét nghiệm máu ngoại vi cho thấy tế bào bạch cầu non (blast). Tỷ lệ blast ngoại vi ≥20% gợi ý AML. Sinh thiết tủy xương xác định chẩn đoán. Tỷ lệ tủy ≥20% blast là tiêu chuẩn. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch phân loại dòng. Dòng chảy tế bào (flow cytometry) xác định kiểu hình miễn dịch. Đánh giá nhiễm sắc thể đồ và đột biến gen là bắt buộc.

Phác đồ 7+3 là tiêu chuẩn vàng cho cảm ứng. Cytarabin truyền liên tục 7 ngày. Anthracycline tiêm bolus 3 ngày đầu. Daunorubicin là anthracycline thường dùng nhất. Idarubicin là lựa chọn thay thế. Liều cao hơn cho nhóm nguy cơ bất lợi. Bệnh nhân trẻ được điều trị liều chuẩn hoặc cao. Bệnh nhân trên 60 tuổi cần giảm liều. Đánh giá đáp ứng sau đợt cảm ứng thứ nhất. Nếu không đạt CR, cần đợt cảm ứng thứ hai. Đợt cảm ứng thứ hai dùng cytarabin liều cao. Tỷ lệ CR tăng thêm 10-15% sau đợt hai. Độc tính cần được đánh giá theo CTCAE. Biệt độc tính cấp là tiêu chí đánh giá an toàn.

Đáp ứng hoàn toàn (CR) là mục tiêu chính. CR yêu cầu tỷ lệ blast tủy dưới 5%. Tái tạo bình thường dòng máu phải hoàn chỉnh. Không có tế bào bạch cầu cấp ngoài tủy xương. Đáp ứng một phần (PR) cũng được ghi nhận. PR là giảm blast nhưng chưa đạt CR. CR không hoàn chỉnh (CRi) là CR thiếu tiểu cầu hoặc bạch cầu trung tính. Sinh thiết tủy xương thực hiện sau 28 ngày. Mẫu tủy đánh giá hình thái và miễn dịch. Dòng chảy tế bào phát hiện MRD nhạy hơn kính hiển vi. MRD có thể phát hiện 1 tế bào trên 10.000 tế bào bình thường. MRD âm tính sau cảm ứng là yếu tố tiên lượng tốt. MRD dương tính cần điều trị củng cố mạnh hơn. ELN 2017 khuyến cáo đánh giá MRD định kỳ.

Suy tủy là biến chứng nặng sau cảm ứng. Thời gian trung bình giảm bạch cầu là 2-3 tuần. Nhiễm trùng là nguyên nhân tử vong hàng đầu. Viêm phổi, nhiễm trùng huyết thường gặp. Kháng sinh phổ rộng cần dùng sớm. Kháng nấm được chỉ định khi cần. Truyền máu hỗ trợ là bắt buộc. Thiếu máu nặng cần truyền hồng cầu. Giảm tiểu cầu nặng cần truyền tiểu cầu. Viêm niêm mạc miệng, tiêu hóa thường gặp. Buồn nôn, nôn được kiểm soát bằng thuốc chống nôn. Độc tính tim do anthracycline cần theo dõi. Siêu âm tim trước và trong điều trị. Hội chứng ly giải u có thể xảy ra. Bù nước và theo dõi điện giải. Đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn CTCAE.

HiDAC là phác đồ củng cố tiêu chuẩn. Liều cytarabin 1-3 g/m² mỗi 12 giờ. Truyền trong 3 giờ, mỗi đợt 3-6 liều. Khoảng cách giữa các đợt là 4-6 tuần. Số đợt tối ưu: 3-4 đợt cho nhóm thuận lợi. Độc tính chính là viêm kết mạc, độc tính thần kinh. Dự phòng viêm mắt bằng steroid nhỏ mắt. Độc tính thần kinh tăng ở người lớn tuổi. Giảm liều cho bệnh nhân trên 60 tuổi. Theo dõi sinh thiết tủy xương sau mỗi đợt. Đánh giá MRD bằng dòng chảy tế bào. MRD âm tính sau củng cố là yếu tố tốt. Nếu MRD dương tính, cần đổi chiến lược. Nhóm trung bình có MRD dương cần ghép tế bào gốc.

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là điều trị triệt để. Chỉ định dựa trên nhóm nguy cơ ELN 2017. Nhóm bất lợi: ghép đồng loại ở CR1. Nhóm trung bình: ghép đồng loại hoặc tự thân. Nhóm thuận lợi: không khuyến cáo ghép ở CR1. Nguồn tế bào gốc: tủy xương, máu ngoại vi, máu cuống rốn. Người hiến phù hợp HLA hoàn toàn là tốt nhất. Điều kiện bệnh nhân: CR, tuổi <65, chức năng cơ quan tốt. Chuẩn bị ghép: hóa trị liệu điều kiện hóa. Phác đồ điều kiện hóa toàn thân hoặc giảm cường độ. Tỷ lệ sống sót không bệnh 5 năm: 40-60%. GVHD là biến chứng nặng sau ghép. Dự phòng GVHD bằng cyclosporin và methotrexate. Theo dõi MRD sau ghép rất quan trọng. MRD dương tính sau ghép nguy cơ tái phát cao.

Kết quả điều trị khác nhau rõ rệt theo nhóm nguy cơ. Nhóm thuận lợi: tỷ lệ CR cao 80-90%. Thời gian sống không bệnh 5 năm: 50-60%. Nhóm trung bình: tỷ lệ CR 60-70%. Thời gian sống không bệnh 5 năm: 30-40%. Nhóm bất lợi: tỷ lệ CR thấp hơn 50-60%. Thời gian sống không bệnh 5 năm: 10-20%. Ghép tế bào gốc cải thiện kết quả nhóm bất lợi. MRD là yếu tố dự báo tái phát độc lập. MRD âm tính liên quan sống sót tốt hơn. Nghiên cứu tại Việt Nam cho kết quả tương tự. Tỷ lệ CR sau cảm ứng là 65-75%. Tỷ lệ sống sót 5 năm còn thấp. Cần cải thiện tiếp cận ghép tế bào gốc. Cần phát triển kỹ thuật đánh giá MRD rộng rãi.

Dòng chảy tế bào (flow cytometry) là phương pháp chính. Phát hiện kiểu hình miễn dịch bất thường (LAIPS). Nhạy phát hiện 1 tế bào bệnh trên 10.000 tế bào bình thường. Ưu điểm: nhanh, chi phí hợp lý, áp dụng rộng rãi. Nhược điểm: cần chuyên gia, biến đổi giữa các lab. RT-PCR định lượng cho đột biến NPM1, RUNX1. Nhạy cao hơn flow cytometry. Chỉ áp dụng được cho bệnh nhân có đột biến đặc hiệu. NGS phát hiện nhiều đột biến cùng lúc. Chi phí cao, thời gian lâu. Kết hợp nhiều phương pháp tăng độ chính xác. ELN 2023 khuyến cáo dùng flow cytometry và PCR. Chuẩn hóa quy trình MRD là cần thiết. Đào tạo nhân sự là thách thức tại Việt Nam.

MRD là yếu tố dự báo tái phát độc lập. MRD âm tính sau cảm ứng: tỷ lệ sống không bệnh cao hơn. MRD dương tính: nguy cơ tái phát gấp 2-3 lần. Giá trị ngưỡng MRD khác nhau giữa các nghiên cứu. ELN 2023 định nghĩa MRD dương: ≥0.1% tế bào bất thường. Thay đổi MRD theo thời gian quan trọng hơn một lần đo. MRD giảm dần là dấu hiệu đáp ứng tốt. MRD tăng dần báo hiệu thất bại điều trị. MRD giúp quyết định ghép tế bào gốc. MRD âm tính trước ghép: kết quả tốt hơn. MRD dương tính sau ghép: cần can thiệp sớm. Immunotherapy dựa trên MRD đang nghiên cứu. Liệu pháp miễn dịch nhắm đích là hướng đi mới.

MRD hướng dẫn quyết định điều trị. MRD âm sau cảm ứng: tiếp tục củng cố chuẩn. MRD dương sau cảm ứng: đổi phác đồ hoặc ghép sớm. MRD trước ghép ảnh hưởng kết quả ghép. MRD sau ghép theo dõi định kỳ. MRD tăng sau ghép: can thiệp sớm giảm tái phát. Can thiệp bao gồm giảm liều ức chế miễn dịch. Liệu pháp tế bào T nhắm đích đang nghiên cứu. Azacitidine duy trì sau ghép có lợi. MRD hướng dẫn ngừng điều trị duy trì. Chưa có hướng dẫn chính thức về thời điểm ngừng. Nghiên cứu quốc tế đang tiến hành. Tại Việt Nam, MRD chưa được áp dụng rộng rãi. Cần xây dựng quy trình MRD chuẩn hóa. Chi phí là rào cản chính.

Bất thường nhiễm sắc thể là yếu tố mạnh nhất. Chuyển đoạn t(8;21) và đảo đoạn inv(16): nhóm thuận lợi. Đột biến NPM1 không FLT3-ITD: thuận lợi. Đột biến CEBPA kép: thuận lợi. Bình thường nhiễm sắc thể (CN): nhóm trung bình. Đột biến FLT3-ITD: bất lợi. Đột biến TP53: bất lợi nặng. Đột biến RUNX1, ASXL1: bất lợi. Mất phức hợp 5q, 7q: bất lợi. Đa bất thường phức tạp: bất lợi nặng. Phân loại ELN 2017 cập nhật dựa bằng chứng mới. ELN 2023 bổ sung thêm một số đột biến. Xét nghiệm di truyền là bắt buộc khi chẩn đoán. Kết hợp nhiều bất thường đánh giá nguy cơ chính xác hơn.

Đáp ứng sau đợt cảm ứng đầu là yếu tố quan trọng. CR sau 1 đợt: tiên lượng tốt hơn CR sau 2 đợt. Không đạt CR: tiên lượng rất xấu. Số đợt củng cố đạt CR ảnh hưởng sống sót. MRD sau cảm ứng là yếu tố dự báo mạnh. MRD âm tính: nguy cơ tái phát thấp. MRD dương tính: nguy cơ tái phát cao. Loại hóa trị củng cố phù hợp nhóm nguy cơ. HiDAC là chuẩn cho nhóm thuận lợi. Ghép tế bào gốc cho nhóm trung bình và bất lợi. Thời gian từ CR đến ghép ảnh hưởng kết quả. Điều kiện hóa trước ghép: toàn thân hoặc giảm liều. GVHD sau ghép có thể chống bệnh tốt. Duy trì điều trị sau ghép đang nghiên cứu.

Sống sót toàn diện (OS) là tiêu chí chính. Sống sót không bệnh (DFS) là tiêu chí thứ hai. OS 5 năm toàn bộ AML: 25-30%. OS 5 năm nhóm thuận lợi: 50-60%. OS 5 năm nhóm trung bình: 30-40%. OS 5 năm nhóm bất lợi: 10-20%. DFS 5 năm nhóm thuận lợi: 45-55%. DFS 5 năm nhóm trung bình: 25-35%. DFS 5 năm nhóm bất lợi: 10-15%. Ghép tế bào gốc cải thiện OS nhóm bất lợi. MRD âm tính cải thiện OS và DFS. Tuổi trẻ liên quan OS tốt hơn. ECOG tốt liên quan OS tốt hơn. Tại Việt Nam, OS thấp hơn trung bình thế giới. Nguyên nhân: chẩn đoán muộn, hạn chế tiếp cận ghép. Cần cải thiện hệ thống chăm sóc bệnh bạch cầu cấp.

Thuốc ức chế FLT3 cải thiện kết quả nhóm đột biến FLT3. Midostaurin được thêm vào phác đồ cảm ứng. Gilteritinib dùng cho tái phát kháng trị. Thuốc ức chế IDH1: ivosidenib cho đột biến IDH1. Thuốc ức chế IDH2: enasidenib cho đột biến IDH2. Venetoclax kết hợp azacitidine cách mạng điều trị lớn tuổi. Tỷ lệ CR tăng đáng kể ở nhóm này. Tỷ lệ sống sót cải thiện rõ rệt. CPX-351 (liposomal daunorubicin/cytarabin) cho AML thứ phát. Enasidenib cho tái phát có đột biến IDH2. Quizartinib cho đột biến FLT3-ITD đang thử nghiệm. Kết hợp nhiều thuốc nhắm đích là xu hướng. Cá nhân hóa dựa trên hồ sơ di truyền. Chi phí là thách thức tại các nước đang phát triển.

CAR-T tế bào nhắm CD123 đang nghiên cứu. CAR-T tế bào nhắm CD33 cũng được phát triển. Kháng thể đơn dòng nhắm CD33: gemtuzumab ozogamicin. Kháng thể đơn dòng nhắm CD123: đang thử nghiệm. Liệu pháp tế bào NK: triển vọng cho AML. Vaccin AML dựa trên peptide đang thử nghiệm giai đoạn I. Liệu pháp kiểm soát điểm: pembrolizumab, nivolumab kết hợp. Kết quả chưa rõ ràng trong AML. Thách thức: AML có tính kháng nguyên thấp. Môi trường tủy xương ức chế miễn dịch. Cần nghiên cứu thêm để vượt qua rào cản. Kết hợp miễn dịch với hóa trị là hướng đi. Liệu pháp kép: thuốc nhắm đích cộng miễn dịch.

Nghiên cứu AML tại Việt Nam đang phát triển. Luận án đánh giá đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ. Kết quả phản ánh thực tế lâm sàng trong nước. Tỷ lệ CR sau cảm ứng: 65-75%. Tỷ lệ sống sót 5 năm còn hạn chế. Nguyên nhân: hạn chế ghép tế bào gốc. Nguyên nhân: tiếp cận thuốc mới chưa đầy đủ. Cần mở rộng chương trình ghép tế bào gốc. Cần đưa thuốc nhắm đích vào phác đồ chuẩn. Đào tạo nhân sự chuyên sâu về huyết học. Phát triển kỹ thuật MRD tại các trung tâm. Hợp tác quốc tế nâng cao chất lượng nghiên cứu. Nghiên cứu đa trung tâm cần được tiến hành. Xây dựng registry bệnh nhân AML toàn quốc. Mục tiêu cải thiện kết quả điều trị trong 10 năm tới.