Luận án tiến sĩ nghiên cứu mức độ biểu hiện của microrna 29a microrna 146a và mi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN THẾ DŨNG NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA MICRO-RNA 29A, MICRO-RNA 146A VÀ MICRO-RNA 147B TỰ DO HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN THẾ DŨNG NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA MICRO-RNA 29A, MICRO-RNA 146A VÀ MICRO-RNA 147B TỰ DO HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 9.07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: 1.TS Nguyễn Lĩnh Toàn HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là trung thực, không sao chép và chƣa từng đƣợc công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tác giả luận án Phan Thế Dũng LỜI CẢM ƠN Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn tôi xin gửi tới PGS. Nguyễn Lĩnh Toàn - những người thầy tâm huyết đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt cho tôi trong quá trình học tập! Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án! Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.

Nguyễn Thị Phi Nga chủ nhiệm bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân y đã đóng góp những ý kiến quý báu, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập! Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc Sở Y tế Nghệ An, Ban giám đốc bệnh viện và các khoa lâm sàng, cận lâm sàng của Bệnh viện Nội tiết Nghệ An đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập. Tôi xin được gửi cảm ơn tới toàn thể những Người bệnh đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình lấy số liệu để thực hiện luận án này! Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô trong hội đồng chấm luận án đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện và bảo vệ luận án! Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè, đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập! Cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi lời cảm ơn tới Cha, Mẹ kính yêu, vợ con, cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để tôi vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách!. Hà nội, tháng 11 năm 2021 Phan Thế Dũng MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2.

Định nghĩa, dịch tễ học. Chẩn đoán đái tháo đƣờng týp 2. Bệnh sinh đái tháo đƣờng týp 2. TỔNG QUAN VỀ MICRO-RNA.

Nguồn gốc sinh học. Cấu trúc phân tử và quá trình hình thành micro-RNA. Cơ chế hoạt động của micro-RNA. Các đặc tính và yếu tố ảnh hƣởng đến biểu hiện của micro- RNA.

Vai trò của micro-RNA trong bệnh đái tháo đƣờng. Phƣơng pháp định lƣợng micro-RNA. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƢỚC VỀ MICRO-RNA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG. Một số nghiên cứu trên thế giới.

Một số nghiên cứu trong nƣớc. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Tiêu chuẩn lựu chọn.

Tiêu chuẩn loại trừ. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.

Cỡ mẫu và phƣơng pháp chọn mẫu. Phƣơng pháp thu thập số liệu. CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU. Đặc điểm lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu.

Các chỉ số xét nghiệm của đối tƣợng nghiên cứu. Biểu hiện của các micro-RNA. Đánh giá mối liên quan giữa mức độ biểu hiện của miR với một số yếu tố. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU.

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đƣờng týp 2 và tiền đái tháo đƣờng. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa. Đánh giá chức năng tế bào beta và chí số kháng insulin theo mô hình HOMA-2. Phân độ béo phì.

Phân loại tỷ số eo – hông. Phân loại huyết áp. Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện rƣợu theo ICD 10. Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện thuốc lá theo DSM IV (1994). PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Đặc điểm lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu. MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA MICRO-RNA 29A, MICRO-RNA 146A, MICRO-RNA 147B HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2.

MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA MIR-29A, MIR-146A, MIR-147B HUYẾT TƢƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2. Mối liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Tƣơng quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Giá trị chẩn đoán của miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Tuổi, giới và thời gian bị bệnh. Đặc điểm về chỉ số nhân trắc của nhóm bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Đặc điểm về tăng huyết áp ở nhóm bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2.

Đặc điểm thuốc điều trị và kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Đặc điểm microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2.

Chức năng tế bào beta ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA CÁC MICRO-RNA HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC ĐỘ BIỂU HIỆN CỦA MICRO- RNA VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. Liên quan giữa mức độ biểu hiện của các miR huyết tƣơng với giới.

Liên quan giữa mức độ biểu hiện của các miR huyết tƣơng với tuổi. Liên quan giữa biểu hiện của các miR huyết tƣơng với thời gian phát hiện bệnh. Liên quan giữa các miR huyết tƣơng với tăng huyết áp. Liên quan giữa biểu hiện của các miR huyết tƣơng với BMI.

Liên quan giữa biểu hiện các miR huyết tƣơng với chỉ số lipid máu. Liên quan giữa biểu hiện các miR huyết tƣơng với glucose máu114 4. Liên quan giữa biểu hiện các miR huyết tƣơng với chức năng tế bào beta. Liên quan giữa biểu hiện của các miR huyết tƣơng với các chỉ số kháng insulin.

Liên quan giữa các miR huyết tƣơng với nồng độ microalbumin niệu. Tƣơng quan giữa các miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng. Giá trị chẩn đoán của miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng. Hạn chế của đề tài.

126 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TT Phần viết Phần viết đầy đủ tiếng anh Phần viết đầy đủ tiếng tắt việt 1 ADA American Diabetes Association Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ 2 AKT AKT serine/threonine kinase 3 AGO2 Argonaute 2 4 β Beta 5 BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể 6 BT Bình thƣờng 7 cDNA Complementary DNA 8 CS Cộng sự 9 Ct Threshold cycle Chu kỳ ngƣỡng 10 CT Total Cholesterol Cholesterol toàn phần 11 ĐTĐ Đái tháo đƣờng 12 GLUT Glucose transporter 13 HbA1C Hemoglobin glycated 14 HCCH Hội chứng chuyển hoá 15 HDL-c High-density lipoprotein Lipoprotein trọng lƣợng cholesterol phân tử cao 16 HOMA-β Homeostasis Model Assessment Chỉ số chức năng tế bào Beta cell function beta 17 HOMA-IR Homeostasis Model Assessment Chỉ số kháng insulin Insulin Resistance 18 HOMA-S Homeostasis Model Assessment Chỉ số nhạy cảm insulin insulin sensitivity 19 IDF International Diabetes Liên đoàn đái tháo Federation đƣờng quốc tế 20 IFN Interferon 21 IL Interleukin 22 INSR Insulin receptor Thụ thể insulin 23 IRS Insulin Substrate 24 LDL-c Low-density lipoprotein Lipoprotein trọng lƣợng cholesterol phân tử thấp 25 Mct1 Monocarboxylate transporter-1 26 MiR Micro-RNA 27 mRNA RNA thông tin 28 NHANES National Health and Nutrition Chƣơng trình khảo sát Examination Survey nghiên cứu sức khỏe và dinh dƣỡng quốc gia 29 NHS National Health Service Dịch vụ y tế quốc gia 30 PI3K Phosphoinositide 3-kinase 31 PPARδ Peroxisome proliferator-activated receptor δ 32 Pre-miR Micro-RNA thứ cấp 33 SIRT1 Sirtuin 1 34 RISC RNA-induced silencing complex 35 RNA Ribonucleic acid 36 RT-PCR Reverse transcription Phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase chain reaction polymerase sao chép ngƣợc 37 TG Triglycerid 38 TPV Trung vị 39 TV Tứ phân vị 40 THA Tăng huyết áp 41 UTR Untranslated region Vùng không dịch mã 42 VB Vòng bụng 43 VH Vòng hông 44 WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1. Vai trò của micro-RNA tham gia vào điều hòa chức năng tế bào beta tụy. Phân độ béo phì. Phân loại tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam 2018.

Mức độ tƣơng quan tƣơng ứng với giá trị của hệ số tƣơng quan r. Diễn giải ý nghĩa của diện tích dƣới cong ROC (AUC). Đặc điểm về tuổi của các nhóm nghiên cứu. Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2.

Đặc điểm chỉ số nhân trắc của các nhóm nghiên cứu. Đặc điểm thuốc hạ glucose máu sử dụng. Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng ở các nhóm nghiên cứu. Đặc điểm microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2.

Đặc điểm chức năng tế bào beta, kháng insulin và chỉ số nhạy cảm insulin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Đặc điểm chức năng tế bào beta, kháng insulin và chỉ số nhạy cảm insulin ở các phân nhóm đái tháo đƣờng týp 2. Tỷ lệ mức độ biểu hiện của miR-29a ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Tỷ lệ mức độ biểu hiện của miR-146a ở nhóm bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 so với nhóm chứng.

Mức độ biểu hiện của miR-147b ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2. Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a, miR-147b huyết tƣơng ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với giới tính. 73 Bảng Tên bảng Trang 3. Liên quan mức độ biểu hiện miR-29a, miR-146a và miR-147b huyết tƣơng ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 với BMI .