Luận án: Tổng hợp hợp chất khung adamantan và tác dụng sinh học - Phạm Văn Hiển

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN HIỂN TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA KHUNG ADAMANTAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: HÓA DƯỢC MÃ SỐ: 62720403 Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu PGS. TS Phan Th ị Phương Dung HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình khoa học của riêng tôi. Các số liệu được sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng. Các kết quả này chư a được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển LỜI CẢ M ƠN Sau một thời gian thực hiện đề tài với sự nỗ lực và cố gắng, trá ch nhiệm cao trong nghiên cứu học thuật, thời điểm hoà n thành luận án là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới những người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi suốt thời gian qua. Trước hết, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày t ỏ lòng cảm ơn đến GS. TSKH Phan Đình Châu, Bộ môn Công nghệ Hóa dược Bảo vệ thực vật, Viện K ỹ thuật hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội, và PGS. TS Phan Thị Phương Dung, Bộ môn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội là những người thầy trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện luận á n này.

Tôi xin gửi l ời cảm ơn đến các thầy giáo, cô giáo các anh chị kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa Dược – trường Đại học Dượ c Hà Nội, Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Q uân y, PGS.TS Vũ Bình Dương và toàn thể lãnh đạo, chỉ huy, cán bộ, nhân viên, chiến sĩ Trung tâm Nghiên cứu ứ ng dụng và sản xuất thuốc Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Cuối cùng, tôi xin được gửi lời cám ơn chân thành đến những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các thầy giáo, cô giáo đã kịp thời động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày 27 tháng 01 năm 2021 Nghiên cứu sinh Phạm Văn Hiển MỤC LỤC MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG , BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chươ ng 1: TỔNG QUAN 3 1.

TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT MAN G KHUNG ADA MANTAN 3 1.1 Tác d ụng sinh học của các hợp chất mang khung adamantan 3 1. Tổng hợp các dẫn chất mang khung adamantan 9 1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN 19 1. Tác d ụng sinh học của các hợp chất azomethin 19 1.

Tổng hợp các hợp chất azomethin 27 1. TỔNG QUAN CÁC HỢP CHẤT 1,3-THIAZOLIDIN-4-ON 29 1. Tác d ụng sinh học của các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 29 1. Tổng hợp các hợp chất 1,3-thiazolidin-4-on 33 1.

DỰ ĐOÁ N ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÍNH 34 GIỐNG THU ỐC VÀ MỘT SỐ ĐÍCH TÁC DỤNG 1. Các chỉ số liên quan đến đặc tính lý hóa và dược động học 34 1. Tính giống thuốc 37 1. Đích tác dụng 38 Chươ ng 2.

NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2. NGUYÊ N VẬT LIỆU VÀ THIẾT BỊ 42 2. Nguyê n vật li ệu, hóa chất, dung môi 42 2. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu 43 2.

Các dòng tế bào ung thư và cá c chủng vi sinh vật gây bệnh 44 2. PHƯƠNG PH ÁP NGHIÊN CỨU 45 2. Phương pháp tổng hợp 45 2. Phương pháp phân tích cấu trúc 46 2.

Phương pháp đánh giá hoạt tí nh sinh học của các chất tổng hợp 47 được 2. Phương pháp dự đoán một số đặc tính lý hóa, dư ợc động học, 49 tính giống thuốc và đích tá c dụng của các hợp chất tiềm năng 2. ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU 50 Chươ ng 3. THỰC NGH IỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.

TỔNG HỢP VÀ K HẲNG ĐỊNH CẤU TRÚ C MỘT SỐ DẪN 51 CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j 51 3. Tổng hợp và khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa- 57 k và IXa-j 3. Tổng hợp và xác định cấu trúc các carbohydrazon XIIIa-m và 70 XIVa-f 3.

Tổng hợp và kh ẳng định cấu trúc của các 1,3-thiazolidin-4-on 79 XVa-i 3. KẾT QUẢ ĐÁNH G IÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ 84 DẪN CHẤT MANG KHUNG ADAMANTAN 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các base Schiff Va-j 84 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon VIIIa-q 87 3.

Đánh giá tác dụng sinh học của các thiosemicarbazon IXa-k 91 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIIIa-m 93 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các carbohydrazon XIVa-f 96 3. Đánh giá tác dụng sinh học của các 1,3-thiazolidin-4-on XV a-i 98 3.

KẾT QUẢ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ H ÓA, DƯỢC 100 ĐỘNG HỌC, TÍNH GIỐNG THUỐC V À ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂN G Chươ ng 4. TỔNG HỢP HÓA HỌC 102 4. Phản ứng tổng hợp các base S chiff Va-j 102 4. Phản ứng tổng hợp các thiosem icarbazon VIIIa-q và IXa-k 104 4.

Phản ứng tổng hợp các carbohydrazon XIIIa-m và XIVa-f 106 4. Phản ứng tổng hợp các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 107 4. KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT T ỔNG HỢP ĐƯ ỢC 108 4. Khẳng định cấu trúc các base Schiff Va-j 109 4.

Khẳng định cấu trúc các thiosemicarbazon VIIIa-q và IXa-k 115 4. Khẳng định cấu trúc các carbohydrazon XII Ia-m và XIVa-f 123 4. Khẳng định cấu trúc các 1,3-thiazolidin-4-on XVa-i 128 4. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT MANG KHUNG 133 AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC 4.

Tác d ụng kháng khuẩn, kháng nấm 133 4. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư và d ự đoán một s ố đích tác 138 dụng 4. DỰ ĐOÁN CÁC ĐẶC TÍNH LÝ HÓA, DƯỢC Đ ỘNG HỌC, TÍNH 148 GIỐNG THUỐC CỦA MỘT S Ố HỢP CHẤT KHUNG AD AMANTAN ĐÃ TỔNG HỢP 4. Dự đoán các đặc tính lý hóa và dược động học 148 4.

Tính giống thuốc 153 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XU ẤT 153 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌ NH ĐÃ CÔNG B Ố 154 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DA NH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ 13C-NMR : Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân carbon 13 C (13 C - Nuclear Ma gnetic Resonanc e) 1H-NMR : Phổ cộng hưởng t ừ hạt nhân proton (1 H - Nuclear Magnetic Resonance) AcOH : Acetic acid Ad- : Gốc adamantyl arom : Nhân thơm BC : Bacillus cereus CA : Candida albicans CFU : Số vi sinh vật trong 1 đơn vị đo CHM : Cycloheximid CPT : Camptothecin CS : cộng sự CS : Phần trăm tế bào sống sót (Cell Survival) DCM : Dichloromethan DEPT : Phổ DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) DMEM : Tên một môi trường dinh dưỡng nuôi cấy tế bào (Dubecco’s Modified Eagle Media ) DMS O : Dimethyl sulfoxid EC : Escherichia coli EF : Enterococcus feacalis Et : Ethyl EtOH : Ethanol FBS : Huyết tương bào t hai bò (Fetal Bovine Serum) FT-IR : Phổ chuyển đổi hồng ngoại Fourie r HIV : Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải (Human Immunodeficiency Virus) HMBC : Phổ tương quan d ị hạt nhân đa liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) HSQ C : Phổ tương quan d ị hạt nhân đơn liên kết (Heteronuclear single quantum correlation) IC50 : Nồng độ ức chế 50 (Inhibitory Concentration 50 ) i-pro : Isopropanol IR : Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrometry) IU : Đơn vị đo hoạt lực kháng s inh Me : Methyl MeOH : Methanol MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibi tory Concentration) Chữ viết tắt/ký hiệu Tên đầy đủ MMP : Nhóm proteinase phụ thuộc kim loại (Matrix Metaloproteinase) MR : Chỉ số khúc xạ m ol phân tử (Molar refractivity) MRSA : Chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) MS : Phổ khối lượng (Mass spectrometry) MTT : Methylthiazolyldi phenyl-tetrazolium bromid n-BuOH : n-Butanol OD : Mật độ quang (Optical density) PA : Pseudomonas aeruginosa Ph : Phenyl ROS : Gốc oxy hoạt động (Reactive Oxigen Special) RPMI 1640 : Tên một môi trườ ng nuôi cấy tế bào SA : Staphylococcus aureus SE : Salmonella enterica STM : Streptomycin TB : Tế bào TBU T : Tế bào ung thư TKT W : Thần kinh trung ương TLC : Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TLPT : Trọng lượng phân tử TMTD : Tetramethyl thiuram disulfid TPSA : Tổng diện tích bề mặt phân cực phân tử (Topological Polar Surface Area) ν : Dao động hóa trị s : Dạng singlet d : Dạng doublet dd : Dạng doublet-doublet t : Dạng triplet q : Dạng quartet m : Dạng multiplet Ký hiệu một số dòng tế bào ung thư và protein đích: 1. H292, H460, A549, SK -MES-1, Calu-1, Calu-6, H441, H209, H82, NIC- H460: Tên các dòng TBUT phổi. MeWo, SK-Mel-23, MV-3, UAC C-62: Tên các dòng TBUT hắc tố. C33A: Tên dòng TBUT tủy sống.

PE01, PE04, PE01 CDDP, PE014, IGROV-1, ADR/RES, OVCAR-03:Tên các dòng TBUT buồng trứ ng. MCF-7: Tên dòng TBUT vú. HL-60R, HL-60, K562, THP-1, P-388, CCR F: Tên các dòng TBUT bạch cầ u. SGC-7901, MGC803: Tên dòng TBUT dạ dày.

Hela: Tên dòng TBUT cổ tử cung. HepG2, Hep3B, Hep2B, BEL7402: Tên các dòng TBUT gan. U251: Tên dòng TBUT thần kinh đệm. PC-3: Tên dòng TBUT tiền liệt tuyến.

HT-29, HCT-116: Tên các dòng TBU T đại tràng. PANC-1: Tên dòng TBUT tụy tạng. EC109: Tên dòng TBUT thực quản. EPHX1; PIM1; PIM2; AK T; AURKB; CDC/DBF4; PKC ; GSTP1; GSTM2; MGLL; ALOX15; TERT; PARP1; AKT; ID H1: Tên quy ước quốc tế một số protein.

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên bảng Trang 2.1 Các hóa chất chính sử dụng trong nghiên cứu 42 3.1 Nồng độ ức chế tối thiểu của các base Schiff Va-j trên các chủng 85 vi sinh vật thử nghiệm 3.2 Hoạt tính gây độc các dòng t ế bào ung thư của các base Sc hiff Va- 86 j ở các nồng độ thử nghiệm 3.3 Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon VII Ia-q trên 87 các chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.4 Hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư c ủa các 88 thiosemicarbazon VIIIa-q ở các nồng độ thử nghiệm 3.5 Nồng độ ức chế tối thiểu của các thiosemicarbazon IXa-k trên các 91 chủng vi sinh vật thử nghiệm 3.