Luận án: Bào chế & đánh giá sinh khả dụng viên nén Fenofibrat nano – Đào Anh Hoàng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO ANH HOÀNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2024 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO ANH HOÀNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học : 1. Nguyễn Ngọc Chiến 2.Huang HÀ NỘI, NĂM 2024 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của tập thể thầy hướng dẫn khoa học. Trong đó, luận văn có một phần công trình nghiên cứu mà tôi là thành viên và thầy hướng dẫn là chủ nhiệm. Tôi được toàn bộ các thành viên đồng ý cho phép sử dụng số liệu trong luận án.

Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố ở bất kì công trình nào khác.Đào Anh Hoàng LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và nghiên cứu thực hiện luận án, tôi đã nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ quý báu từ các thầy cô, các nhà khoa hoa học, bạn bè đồng nghiệp ở trong nước, ở nước ngoài và gia đình. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới GS. Nguyễn Ngọc Chiến, GS.Huang, hai người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.

Nguyễn Đăng Hòa, GS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng đã hướng dẫn, chia sẽ những kiến thức quý báu thông qua các chuyên đề chuyên sâu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.

Vũ Thị Thu Giang, PGS. Phạm Thị Thanh Duyên cùng tập thể các thầy cô chuyên ngành Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc đã tận tình hướng dẫn, góp ý để tôi có thể hoàn thành chương trình học tập và hoàn thành luận án này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Hội đồng trường, Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Quản lý đào tạo, bộ phận Sau đại học, cùng các phòng chức năng và PGS. Đỗ Hồng Quảng đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho nghiên cứu sinh để hoàn thành các thủ tục trong quá trình học tập.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Đảng ủy, Ban giám đốc Viện Dược liệu, phòng Tổ chức- Hành chính, Khoa Bào chế- chế biến, các đồng nghiệp đã quan tâm, động viên, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian học tập. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các tập thể và đồng nghiệp ở phòng nghiên cứu của GS.TS Chi-Ying F.Huang, Đại học Yang Ming Chao Tung- Đài Loan; phòng nghiên cứu của GS. Micheal Hisao, Viện nghiên cứu gen, Viện hàm lâm khoa học công nghệ Đài Loan; công ty Rosetta, Đài Loan; Viện công nghệ dược phẩm Quốc gia, Trường đại học Dược Hà Nội; các em sinh viên Lê Thị Thanh, Nguyễn Thị Yến, Nguyễn Thị Ánh, Doãn Hồng Nhung, Lê Thị Giang, Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp tôi hoàn thành các kết quả nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn đến quỹ Nafosted đã tài trợ kinh phí cho đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat đạt tiêu chuẩn hàm lượng và độ hòa tan theo dược điển Mỹ” mã số 01/2018/TN và toàn bộ thành viên thực hiện đề tài.

Lời cảm ơn cuối cùng, tôi xin được gửi tới gia đình đã luôn ở bên đã động viên, chia sẻ, là động lực lớn lao giúp tôi hoàn thành việc học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này để tiếp tục đóng góp cho nghiên cứu khoa học trong tương lai. Hà Nội, ngày tháng năm 2024 NCS.Đào Anh Hoàng MỤC LỤC Lời cam đoan Lời cảm ơn Danh mục các kí hiệu, chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ. Tổng quan về fenofibrat. Dược động học.

Tổng hợp các thuốc fenofibrat có sinh khả dụng cao trên thị trường. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc fenofibrat. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống của fenofibrat. Nghiên cứu bào chế nano tinh thể fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt.

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa fenofibrat. Một số nghiên cứu khác. Phương pháp bào chế tiểu phân nano và viên nén chứa tiểu phân nano. Phương pháp bào chế tiểu phân nano lipid rắn.

Phương pháp bào chế nano tinh thể. Phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano. Các phương pháp đánh giá tiểu phân nano. Các phương pháp đánh gía đặc tính lý hóa.

Phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của hệ nano. Phương pháp đánh giá hấp thu, phân bố in vivo của tiểu phân nano gián tiếp qua các chất thăm dò. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Nguyên vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu.

Nguyên vật liệu, hóa chất. Trang thiết bị. Động vật nghiên cứu:. Địa điểm nghiên cứu.

Nội dung nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat. Phương pháp bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat.

Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat trên chó. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Kết quả khảo sát một số phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân fenofibrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn.

Kết quả bào chế và đánh giá nano lipid rắn fenofibrat bằng phương pháp đồng nhất nóng. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt. Kết quả bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt ở quy mô 15 g/50mL. Kết quả bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat.

Kết quả tạo hạt tầng sôi từ hỗn dịch nano fenofibrat. Đánh giá các tính chất của hạt chứa nano fenofibrat. Kết quả nghiền và tạo hạt chứa nano fenofibrat ở quy mô tương đương 3 lô viên nén 1000 viên. Kết quả xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat.

Kết quả bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén chứa tiểu phân nano FB hàm lượng 145 mg. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat. Thẩm định phương pháp định lượng acid fenofibric trong huyết tương chó. Kết quả đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat.

Về các phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat. Về bào chế và đánh giá tiểu phân fenofbrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn. Về bào chế và đánh giá tiểu phân FB-SLNs. Về bào chế và đánh giá đặc tính nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt.

Về bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat. Về tạo hạt tầng sôi. Về phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano FB. Về phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của nano fenofibrat.

Về khả năng giải phóng in vitro và sinh khả dụng fenofibrat. Về tiêu chuẩn cơ sở viên nén chứa tiểu phân nano FB. Về độ ổn định của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat. Về đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano FB bào chế được trên chó.

Những đóng góp mới của luận án. 141 KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ. 142 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ. 144 TÀI LIỆU THAM KHẢO.

145 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Nội dung %AUCex Tỷ lệ phần trăm giá trị AUC ngoại suy so với AUCinf AFENO Acid fenofibric ANOVA Phân tích phương sai ARS Adjusted R-square : R2 hiệu chỉnh AUC Diện tích dưới đường cong AUCinf hay Diện tích dưới đường cong được ngoại suy đến vô cùng AUC0-∞ AUClast hay Diện tích dưới đường cong tính từ khi uống thuốc đến thời AUC0-t điểm cuối cùng định lượng được BE Tương đương sinh học (Bioequivalence) BQL Giới hạn định lượng dưới (Below Quantification Limit) CDH Chất diện hoạt Cmax Nồng độ đỉnh COM Compritol ATO 888 CT Công thức CV Hệ số biến thiên (Coefficient of variation) CVWS Hệ số biến thiên nội cá thể DC Dược chất dd Dung dịch DĐH Dược động học ĐHT Độ hòa tan DOSS Natri docusat (Dioctyl sodium sulfosuccinate) FB fenofibrat FB-SLNs Nano lipid rắn fenofibrat (fenofibrate solid lipid nanoparticles) FDA Cục quản lý Dược và thực phẩm Mỹ (Food and Drug Administration) FT-IR Phổ hồng ngoại (Fourier-transform infrared spectroscopy) G64 Gelot 64 Từ viết tắt Nội dung GMS Glyceryl monostearat HDBC Hỗn dịch bào chế HDL Lipoprotein tỉ trọng cao (high density lipoprotein) HEC Hydroxyethyl cellulose HHVL Hỗn hợp vật lý HPC Hydroxypropylcellulose HPMC E6 Hydroxypropyl methylcellulose KT Kích thước KTTP Kích thước tiểu phân trung bình LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein) LLOQ Giới hạn định lượng dưới NaLS Natri lauryl sulfat NTN Người tình nguyện P188 Poloxamer 188 PDI Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) R Thuốc Chứng RPM Vòng/phút (Revolutions per minute) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) SCF1 Phương pháp ngâm dung môi CO2 siêu tới hạn SCF2 Phương pháp giãn nở nhanh dung môi CO2 siêu tới hạn SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SKD Sinh khả dụng SOP Qui trình thao tác chuẩn T Thuốc Thử T1/2 Thời gian bán thải TB Trung bình TD Tá dược TĐSH Tương đương sinh học Tlast Thời điểm lấy mẫu cuối cùng định lượng được TLDC Tỉ lệ dược chất Từ viết tắt Nội dung tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) VKNTHCM Viện Kiểm nghiệm thuốc Hồ Chí Minh VLDL Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoprotein) w/v Khối lượng trên thể tích ((weight/volume) λZ Hằng số tốc độ thải trừ (hay còn kí hiệu là Kel) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.Bảng tổng hợp một số thuốc fenofibrat đang lưu hành. Một số nghiên cứu định lượng AFENO trong huyết tương. Kết quả đánh giá sinh khả dụng [28]. Bảng tổng hợp một số nghiên cứu tiểu phân chứa nano FB.

Nguyên liệu, hóa chất. Danh mục thiết bị sử dụng trong nghiên cứu. Công thức và kết quả hàm lượng FB của SCF1, SCF2 ( n=3) .Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược lipid đến sự hình thành của nano lipid rắn FB. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại chất diện hoạt đến đến độ hòa tan của FB-SLNs (TB±SD, n=3).

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của polyme đến độ hòa tan của FB-SLNs (TB±SD, n=3).