Luận án: Ứng dụng phản ứng Domino vào tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine và đánh giá hoạt tính
Ứng dụng phản ứng domino tổng hợp podophyllotoxin pyrimidine & đánh giá hoạt tính sinh học. Nghiên cứu cho thấy tiềm năng y học.
Luan An
Luận án tiến sĩ
Năm xuất bản
Số trang
165
Thời gian đọc
25 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin qua phản ứng domino
- Số trang:
- 165 trang
- Trường:
- Học viện Khoa học và Công nghệ
- Chuyên ngành:
- Hóa hữu cơ
- Tác giả:
- Trần Văn Kết
- Năm:
- 2025
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin qua phản ứng domino
Phản ứng domino là công cụ hiện đại trong hóa học hữu cơ. Phương pháp này kết hợp nhiều bước phản ứng liên tiếp. Toàn bộ quá trình diễn ra trong cùng một bình phản ứng. Các liên kết hóa học mới hình thành theo trình tự định sẵn. Hiệu suất tổng hợp tăng cao rõ rệt. Lượng dung môi và hóa chất thải giảm đáng kể. Thời gian tinh chế sản phẩm được rút ngắn. Phản ứng cascade giúp kiến tạo các cấu trúc hữu cơ phức tạp. Nghiên cứu tập trung phát triển các dẫn xuất podophyllotoxin tiềm năng. Podophyllotoxin tự nhiên có độc tính cao đối với tế bào lành. Việc biến đổi cấu trúc là giải pháp cấp thiết. Các phân tử mới cần duy trì hiệu lực kháng u mạnh mẽ. Đồng thời, độ chọn lọc sinh học phải được cải thiện. Phương pháp tổng hợp mới mở ra hướng tiếp cận an toàn, bền vững. Quy trình phản ứng đáp ứng tốt các nguyên tắc hóa học xanh.
1.1. Khái niệm phản ứng cascade và tổng hợp một bình
Phản ứng cascade đại diện cho chiến lược tổng hợp nguyên tử kinh tế cao. Kỹ thuật tổng hợp một bình cho phép chuyển hóa trực tiếp nguyên liệu thô. Các chất trung gian phản ứng tự động kích hoạt giai đoạn tiếp theo. Không cần phân lập hay làm sạch từng hợp chất trung gian. Quá trình này giúp tối ưu hóa chi phí sản xuất dược phẩm. Tỷ lệ hao hụt hóa chất giảm đến mức thấp nhất. Phản ứng domino tạo ra các tâm bất đối xứng một cách chính xác. Độ tinh khiết quang học của sản phẩm đạt tiêu chuẩn cao. Phương pháp tiếp cận one-pot synthesis thúc đẩy việc tạo thư viện chất phong phú. Các nhà nghiên cứu dễ dàng thay đổi nhóm thế trên khung phân tử. Đây là bước đột phá trong tổng hợp dị vòng hiện đại. Quy trình này nâng cao tính khả thi khi mở rộng quy mô.
1.2. Xu hướng hóa học xanh với hỗ trợ sóng siêu âm
Nghiên cứu ứng dụng công nghệ chiếu xạ vi sóng và sóng siêu âm. Các phương pháp vật lý này kích hoạt phản ứng hóa học nhanh chóng. Sóng siêu âm tạo ra hiện tượng xâm thực vi mô trong dung dịch. Năng lượng cục bộ giải phóng giúp tăng tốc độ va chạm phân tử. Thời gian phản ứng giảm từ nhiều giờ xuống vài phút. Nhiệt độ làm việc duy trì ở mức tối ưu. Lượng phụ phẩm không mong muốn giảm đi rõ rệt. Phương pháp hỗ trợ vi sóng giúp truyền nhiệt đồng đều khắp hỗn hợp. Xúc tác xanh và dung môi thân thiện môi trường được ưu tiên sử dụng. Quá trình chuyển hóa đạt hiệu suất thu hồi sản phẩm vượt trội. Toàn bộ quy trình hạn chế phát thải chất độc hại ra môi trường. Đây là giải pháp sản xuất bền vững cho ngành công nghiệp hóa dược.
II. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 4 aza podophyllotoxin mới
Khung cấu trúc 4-aza-podophyllotoxin là mục tiêu tổng hợp quan trọng. Hợp chất này biến đổi từ khung lignan podophyllotoxin tự nhiên. Vị trí carbon số 4 được thay thế bằng nguyên tử nitơ. Sự biến đổi này làm giảm đáng kể độc tính toàn thân. Hoạt tính ức chế phân chia tế bào ung thư vẫn được bảo tồn. Phản ứng đa thành phần được triển khai để tạo khung phân tử này. Các tiền chất đơn giản tham gia phản ứng ngưng tụ trực tiếp. Quá trình đóng vòng diễn ra nhanh chóng và chọn lọc. Cấu trúc của toàn bộ dãy dẫn xuất mới được xác định rõ ràng. Các phương pháp phổ nghiệm hiện đại chứng minh độ tinh khiết cao. Nghiên cứu tạo ra nguồn hợp chất phong phú cho sàng lọc dược lý.
2.1. Phản ứng đa thành phần tạo khung 4 aza podophyllotoxin
Phản ứng đa thành phần sử dụng aldehyde thơm, amin thơm và hợp chất beta-dicarbonyl. Ba cấu tử phản ứng đồng thời dưới điều kiện xúc tác thích hợp. Chuỗi biến đổi hóa học tạo thành dẫn xuất 4-aza-podophyllotoxin chỉ qua một bước. Hiệu suất chuyển hóa đạt từ mức khá đến xuất sắc. Quy trình không yêu cầu các điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Việc tách và tinh chế sản phẩm qua kết tinh diễn ra thuận lợi. Dãy hợp chất 161a-m được tổng hợp thành công với độ tinh khiết cao. Các nhóm thế thơm đa dạng được gắn vào khung chính. Sự có mặt của các dị vòng làm thay đổi mật độ điện tích. Yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong việc tăng ái lực sinh học. Phương pháp thể hiện tính ứng dụng cao trong hóa dược thực nghiệm.
2.2. Lai hóa podophyllotoxin với dị vòng isatin và AZT
Chiến lược lai hóa phân tử kết hợp hai khung hoạt tính trên cùng cấu trúc. Khung isatin được alkyl hóa trước khi đưa vào phản ứng domino. Dẫn xuất podophyllotoxin-isatin hình thành cầu nối liên kết bền vững. Thư viện chất 174a-n thể hiện tính đa dạng cấu trúc vượt trội. Nghiên cứu mở rộng ghép nối với thuốc kháng virus AZT và thuốc chống ung thư Erlotinib. Phản ứng tạo chuỗi dẫn xuất lai ba thành phần 182a-p và 184a-e. Khung dị vòng lai hóa tạo ra cơ chế tác động kép lên tế bào bệnh. Sự kết hợp này nhằm vượt qua hiện tượng kháng thuốc của khối u. Cấu trúc không gian mới tối ưu hóa khả năng xâm nhập qua màng tế bào. Đây là hướng đi đột phá trong việc phát triển thuốc đa mục tiêu.
III. Tổng hợp vòng dị vòng pyrimidine bằng phản ứng tandem
Vòng dị vòng pyrimidine xuất hiện phổ biến trong nhiều loại dược phẩm thiết yếu. Cấu trúc pyrimidine mang lại nhiều tính chất dược lý quan trọng. Phản ứng tandem được ứng dụng để tạo hệ vòng ngưng tụ phức tạp. Quá trình tổng hợp kết nối liên tiếp các giai đoạn hóa học. Các liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố hình thành đồng thời. Dẫn xuất indole-pyrano[2,3-d]pyrimidine là sản phẩm trung tâm của quá trình này. Nghiên cứu thiết lập điều kiện tối ưu cho phản ứng đóng vòng. Các yếu tố nhiệt độ, thời gian và dung môi được khảo sát chi tiết. Hệ thống xúc tác chọn lọc giúp nâng cao hiệu suất phản ứng tổng hợp một bình. Sản phẩm thu được có độ sạch cao và cấu trúc phân tử xác định rõ ràng.
3.1. Thiết kế khung dị vòng lai hóa indole pyrano pyrimidine
Dẫn xuất indole-pyrano[2,3-d]pyrimidine (188a-l) tích hợp hai dị vòng có hoạt tính sinh học cao. Khung indole mang đặc tính chống oxy hóa và kháng ung thư mạnh mẽ. Hệ pyrano[2,3-d]pyrimidine tăng cường khả năng tương tác với các enzyme đích. Khung dị vòng lai hóa tạo ra hình học phân tử phù hợp với túi liên kết protein. Phản ứng đa thành phần sử dụng isatin, malononitrile và acid barbituric. Sự ngưng tụ diễn ra nhanh chóng dưới tác động nhiệt hoặc vi sóng. Các liên kết hydro nội phân tử giữ cho khung cấu trúc luôn ổn định. Toàn bộ chuỗi sản phẩm được kiểm tra bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ. Dữ liệu phổ nghiệm khẳng định cấu trúc không gian của từng chất.
3.2. Ưu thế công nghệ one pot synthesis trên cấu trúc mới
Công nghệ one-pot synthesis mang lại nhiều lợi thế vượt trội cho quy trình tổng hợp. Việc loại bỏ các bước tinh chế trung gian giúp tiết kiệm dung môi hữu cơ. Quá trình giảm thiểu tối đa rủi ro tiếp xúc với hóa chất độc hại. Năng lượng tiêu thụ trong toàn bộ quy trình được cắt giảm đáng kể. Các dẫn xuất chứa vòng dị vòng pyrimidine thu được với hiệu suất trên 80%. Quy trình có tính tái lặp cao và dễ dàng vận hành ở quy mô lớn. Phương pháp này phù hợp với các tiêu chí hiện đại của công nghệ xanh. Thời gian hoàn thành một mẻ phản ứng chỉ mất từ mười đến ba mươi phút. Sản phẩm sau phản ứng dễ dàng tách ra bằng cách lọc đơn giản. Đây là giải pháp kỹ thuật tối ưu cho phòng thí nghiệm và công nghiệp.
IV. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất podophyllotoxin
Đánh giá hoạt tính sinh học là bước then chốt trong phát triển thuốc mới. Tất cả các hợp chất tổng hợp đều trải qua thử nghiệm sàng lọc in vitro. Mục tiêu thử nghiệm tập trung vào khả năng ức chế tế bào ung thư. Các dòng tế bào ung thư người phổ biến được sử dụng trong đánh giá. Nghiên cứu cũng khảo sát khả năng ức chế các enzyme chuyển hóa quan trọng. Enzyme alpha-glucosidase liên quan trực tiếp đến cơ chế bệnh tiểu đường. Enzyme acetylcholinesterase liên quan mật thiết đến suy giảm trí nhớ. Kết quả thực nghiệm cho thấy nhiều dẫn xuất podophyllotoxin thể hiện hoạt tính mạnh. Giá trị IC50 của một số chất thấp hơn chất đối chứng thương mại. Khả năng chọn lọc tế bào ung thư được cải thiện đáng kể.
4.1. Thử nghiệm in vitro ức chế tế bào ung thư và enzyme
Thử nghiệm gây độc tế bào in vitro sử dụng phương pháp MTT tiêu chuẩn. Các chất thuộc nhóm 4-aza-podophyllotoxin thể hiện độc tính mạnh trên tế bào ung thư biểu mô. Khung dị vòng lai hóa podophyllotoxin-isatin-AZT làm giảm đáng kể khả năng sống của tế bào u. Một số chất đạt hoạt tính gây độc ở nồng độ micromolar rất thấp. Bên cạnh đó, thử nghiệm ức chế enzyme alpha-glucosidase ghi nhận kết quả tích cực. Nhiều dẫn xuất pyrano-pyrimidine thể hiện ái lực ức chế enzyme AChE vượt trội. Khả năng ức chế này mở ra triển vọng hỗ trợ điều trị thoái hóa thần kinh. Dữ liệu thực nghiệm chỉ ra mối quan hệ rõ ràng giữa cấu trúc và hoạt tính. Các nhóm thế hút điện tử trên vòng thơm giúp tăng cường độc tính trên tế bào u.
4.2. Khảo sát apoptosis và phân tích chu kỳ tế bào khối u
Phương pháp đo lưu lượng tế bào dòng chảy khảo sát cơ chế gây chết tế bào. Nhuộm kép Annexin V-FITC và Propidium Iodide (PI) xác định tỷ lệ apoptosis. Các hợp chất thử nghiệm kích hoạt quá trình tự hủy tế bào ung thư theo chương trình. Tỷ lệ tế bào chết theo con đường apoptosis sớm và muộn tăng theo nồng độ chất. Phân tích chu kỳ tế bào chỉ ra sự bắt giữ chu kỳ tại pha G2/M. Sự ngăn chặn này làm đứt gãy quá trình phân bào của khối u. Tế bào ung thư không thể nhân đôi và dần đi vào con đường thoái hóa. Dẫn xuất 4-aza-podophyllotoxin tác động trực tiếp lên sự trùng hợp của tubulin. Kết quả khẳng định cơ chế tác động sinh học sâu sắc của dãy chất mới.
V. Mô phỏng docking phân tử và dự đoán chỉ số ADMET thuốc
Mô phỏng docking phân tử đóng vai trò định hướng thiết kế cấu trúc thuốc. Phương pháp tính toán giúp giải thích tương tác giữa phối tử và thụ thể protein. Các mô hình protein mục tiêu như tubulin, topoisomerase II được đưa vào khảo sát. Nghiên cứu đánh giá năng lượng liên kết và cấu hình không gian bền vững nhất. Dự đoán đặc tính dược động học ADMET hỗ trợ sàng lọc các ứng viên tiềm năng. Các thông số hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ và độc tính được tính toán chi tiết. Kết quả mô phỏng trên máy tính có độ tương đồng cao với thực nghiệm sinh học. Quy trình sàng lọc ảo giúp rút ngắn thời gian và chi phí nghiên cứu.
5.1. Phân tích tương tác docking với đích phân tử sinh học
Phân tích docking phân tử chỉ ra phối tử gắn kết chặt chẽ vào vị trí colchicine trên tubulin. Khung dị vòng podophyllotoxin tạo liên kết hydro bền với các acid amin quan trọng. Tương tác kỵ nước giữa vòng thơm và túi liên kết protein giúp cố định phân tử. Vòng dị vòng pyrimidine tham gia tạo liên kết pi-pi stacking với các gốc thơm lân cận. Năng lượng tự do liên kết đạt mức âm sâu, chứng minh độ gắn kết tự phát cao. Kết quả tính toán giải thích nguyên nhân các dẫn xuất lai hóa có hoạt tính sinh học mạnh. Mô phỏng 3D cung cấp cái nhìn trực quan về không gian liên kết phân tử. Đây là cơ sở dữ liệu quan trọng để tiếp tục tối ưu hóa cấu trúc thuốc trong tương lai.
5.2. Đánh giá tính chất giống thuốc và an toàn dược lý
Nghiên cứu dự đoán đặc tính giống thuốc dựa trên quy tắc năm của Lipinski và thông số Veber. Hầu hết các dẫn xuất tổng hợp đều thỏa mãn các tiêu chí về độ hòa tan và trọng lượng phân tử. Khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa của các phân tử đạt mức rất cao. Dự đoán qua hàng rào máu não cho thấy sự an toàn cho hệ thần kinh trung ương. Các chỉ số về chuyển hóa qua enzyme Cytochrome P450 nằm trong giới hạn cho phép. Độc tính gan và khả năng gây đột biến gen được dự báo ở mức thấp. Các hợp chất mới đáp ứng đầy đủ yêu cầu của một tiền chất dược phẩm triển vọng. Những đánh giá này khẳng định tính khả thi trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư thế hệ mới.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (165 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- TRẦN VĂN KẾT ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG DOMINO VÀO TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT PODOPHYLLOTOXIN, PYRIMIDINE VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT Hà Nội - 2025 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- TRẦN VĂN KẾT ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG DOMINO VÀO TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT PODOPHYLLOTOXIN, PYRIMIDINE VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT Ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 9.14 Xác nhận của Học viện Người hướng dẫn 1 Người hướng dẫn 2 Khoa học và Công nghệ (Ký, ghi rõ họ tên) (Ký, ghi rõ họ tên) GS. Nguyễn Văn Tuyến TS. Vũ Ngọc Doãn Hà Nội - 2025 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận án: " Ứng dụng phản ứng Domino vào tổng hợp các dẫn xuất Podophyllotoxin, pyrimidine và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được" là công trình nghiên cứu của chính mình dưới sự hướng dẫn khoa học của tập thể giáo viên hướng dẫn. Luận án sử dụng thông tin trích dẫn từ nhiều nguồn tham khảo khác nhau và các thông tin trích dẫn được ghi rõ nguồn gốc.
Các kết quả nghiên cứu của tôi được công bố chung với các tác giả khác đã được sự nhất trí của đồng tác giả khi đưa vào luận án. Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác ngoài các công trình công bố của tác giả. Luận án được hoàn thành trong thời gian tôi làm nghiên cứu sinh tại Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Hà Nội, ngày tháng năm 2025 Tác giả luận án NCS.
Trần Văn Kết ii LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc và chân thành, đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn tới Tập thể cán bộ hướng dẫn GS. Nguyễn Văn Tuyến - Học viện KH&CN, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, TS. Vũ Ngọc Doãn - Học viện Kỹ thuật quân sự, Bộ Quốc phòng; đã trực tiếp giao đề tài và hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ em trong thời gian học tập và thực hiện các nội dung của luận án. Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các cán bộ, nghiên cứu viên của Phòng Hoá dược, Phòng Hoá sinh, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam; các cán bộ, giáo viên Bộ môn Phòng Hoá, Khoa Hoá - Lý kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật quân sự đã quan tâm, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho cá nhân tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin được chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, các cán bộ, giáo viên của Học viện Khoa học và Công nghệ, Ban lãnh đạo, các cán bộ phụ trách đào tạo của Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ, tạo điều kiện về thời gian, thủ tục trong quá trình học tập tại Học viện. Cuối cùng, xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn ủng hộ, cổ vũ, động viên, đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2025 Tác giả luận án Trần Văn Kết iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN. ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT.
vii DANH MỤC BẢNG .ix DANH MỤC HÌNH. Quinoline quinone, dẫn xuất và tổng hợp. Hoạt tính sinh học của lớp chất quinolinequinone. Tổng hợp các dẫn xuất của quinolinequinone bằng phản ứng domino.
Sử dụng phản ứng domino tổng hợp lớp chất 4-aza-podophyllotoxin. Tổng hợp các dẫn xuất của pyrano pyrimidine bằng phản ứng domino. Isatin, dẫn xuất và hoạt tính sinh học. Hoạt tính chống ung thư của các dẫn xuất chứa khung indole.
Tổng hợp các dẫn xuất chứa khung indole bằng phản ứng domino. Các phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường. Áp dụng siêu âm trong tổng hợp hữu cơ. Tổng hợp hữu cơ bằng vi sóng.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM. Hóa chất, thiết bị. Tổng hơp các dẫn xuất 4-aza-podophyllotoxin chứa dị vòng (161a-m). Quy trình tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin (174a-n).
Tổng hợp các dẫn xuất isatin bằng phản ứng ankyl hoá. Thực hiện phản ứng domino. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin với AZT (182a-p). Quy trình tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin với Erlotinib (184a-e).
Tổng hợp các dẫn xuất indole-pyrano[2,3-d] pyrimidine (188a-l). Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư in vitro. Phương pháp xác định hoạt tính ức chế enzym α-glucosidase.
Phương pháp đánh giá hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase (AchE) 72 2. Phương pháp phân tích chu kỳ tế bào. Xét nghiệm đo lưu lượng tế bào Annexin-V FITC và PI (apoptosis). Phương pháp nghiên cứu docking phân tử.
Nghiên cứu đặc tính “giống thuốc” và dự đoán ADMET. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Mục tiêu của đề tài. Tổng hợp các dẫn xuất 4-aza podophyllotoxin chứa dị vòng (161a-m).
Kết quả tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin (174a-p). Tổng hợp các dẫn xuất của isatin bằng phản ứng ankyl hoá. Thực hiện phản ứng domino. Tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin-AZT (182a-p).
Tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin-isatin-Erlotinib (184a-e). Kết quả tổng hợp các dẫn xuất indole-pyrano[2,3-d] pyrimidine (188a-l). Đánh giá, thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất (161a-m).
Hoạt tính gây độc tế bào của lớp chất (182a-p). Hoạt tính gây độc tế bào của lớp chất (184a-e). Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất (174a-n) 119 3. Phân tích chu kỳ tế bào hợp chất (174f) đối với dòng tế bào A549.
Quá trình kích hoạt apoptosis của hợp chất (174f). Đánh giá hoạt tính ức chế α-Glucosidase (188a-l). Thử nghiệm hoạt tính ức chế enzym acetylcholinesterase (188a-l). Kết quả nghiên cứu docking phân tử.
Nghiên cứu docking phân tử hợp chất (174f). Dãy hợp chất 4-aza-podophyllotoxin chứa các dị vòng (161a-m). 130 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO.
138 v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải tiếng Việt A549 Dòng tế bào ung thư phổi A549 AchE Enzyme acetylcholinesterase AcOH Axit Acetic AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải do virus HIV ATPase Enzyme Adenosine 5'-TriPhosphatase br s Tín hiệu broad singlet [bmim+][Br-] Hợp chất 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide cAMP Vòng Cyclic adenosine monophosphate-Adenosine monophosphate CAN Xúc tác Ceric ammonium nitrate d Tín hiệu doublet DABCO Hợp chất 1,4-diazabicyclo[2.2]octane DBU Hợp chất 1,8-Diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DCM Dung môi Dichloromethane dd Tín hiệu doublet, doublet DMF Dung môi N,N-Dimethylformamide DNA Axit Deoxyribonucleic - Phân tử mang thông tin di truyền EDDA Axit Ethylene diamine diacetic Et3N Hợp chất Triethylamine EtOAc Dung môi Ethyl acetate HepG2 Dòng tế bào ung thư gan HepG2 HetAr Hợp chất Aldehyde chứa dị vòng HL-60 Dòng tế bào ung thư máu HL-60 HMBC Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết HSQC Phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết HRMS Phổ khối lượng phân giải cao HT-29 Tế bào ung thư biểu mô trực tràng IC50 Nồng độ chất thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào IR Phổ hồng ngoại KB Dòng tế bào ung thư biểu mô KB LDA Hợp chất Lithium diisopropylamide Lu-1 Dòng tế bào ung thư phổi Lu-1 m Tín hiệu multiplet MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú MCF-7 MDA-MB-231 Tế bào màng phổi của bệnh nhân ung thư vú vi MeCN Dung môi Acetonitrile Mn(OAc)3 Hợp chất Manganese(III) acetate MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyl tetrazolium bromide N/A Giá trị Không xác định được P388 Dòng tế bào ung thư bạch cầu ở chuột PBS Hợp chất Phosphate-buffered saline PC-3 Dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt PC-3 Pd(OAc)2 Xúc tác Palladium (II) acetate Ph3P Hợp chất Triphenylphosphine p-TsOH Axit p-Toluenesulfonic q Tín hiệu quartet Rnase Enzyme thủy phân liên kết của phân tử RNA (Ribonuclease) rt Nhiệt độ phòng reflux Đun hồi lưu s Tín hiệu singlet SRB Hợp chất sulforhodamine B t Tín hiệu triplet td Tín hiệu triplet, doublet t-BuOH Dung môi tert-Butanol THF Dung môi Tetrahydrofuran TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13C 1 H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H vii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. Quinoline và các thuốc chữa ung thư có chứa khung quinoline. Khung quinolinequinone và dẫn xuất 1-aza-anthraquinone. Các quinolinequinone được phân lập từ tự nhiên.
Các dòng Marcanine được phân lập từ các cây họ mãng cầu, xiêm. Cleitopholine và các dẫn xuất được phân lập từ Porcelia macrocarpa. Tổng hợp các dẫn chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b] quinoline-5,10-dione. Tổng hợp các dẫn xuất benzo[g]quinoline-5,10-dione.
Tổng hợp các chất benzo[g]quinoline-5,10-dione dùng xúc tác L-proline. Tổng hợp các dẫn xuất của benzo[g]quinoline-5,10-dione. Sử dụng phản ứng domino tổng hợp các dẫn xuất 1-aza-anthraquionone. Cấu trúc của Podophyllotoxin và lớp chất 4-aza-podophyllotoxin.
Tổng hợp 4-azaphodophyllotoxin theo Takeya và Giorgi. Tổng hợp các hợp chất 4-aza- theo phản ứng Husson-3CR. Tổng hợp các hợp chất 4-aza-podophyllotoxin – acridinedione. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolo[4,5-f]quinolin-9(6H)-one.
Tổng hợp các hợp chất tetracyclic dihydropyridopyrazole. Sử dụng phản ứng domino tổng hợp các dẫn xuất podophyllotoxin. Tổng hợp 4-aza-podophyllotoxin sử dụng xúc tác L-proline. Tổng hợp các dẫn xuất của Tetrahydro-2H -pyranopyrimidine.
Tổng hợp các dẫn xuất của hexahydro- pyranopyrimidine. Tổng hợp hệ 2 vòng trong điều kiện sử dụng xúc tác CAN. Tổng hợp dihydropyrano[2,3- d]pyrimidine-dione. Tổng hợp dẫn xuất 5H -chromenopyrimidinol.
Cơ chế hình thành sản phẩm 5H -chromenopyrimidinol. Các dạng tautomer của indole. Isatin và các thuốc chống ung thư chứa khung isatin. Tổng hợp các hợp chất hybrid của isatin 3-benzylidene-1,2,3-triazole.
Tổng hợp hybrid isatin và coumarin bằng phản ứng click. Tổng hợp hybrid isatin-hydrazone-1,2,3 triazole. Các dẫn xuất của Indole với với các hợp phần chống ung thư. Tổng hợp các dẫn xuất hybrid của indole-coumarine.
Tổng hợp các dẫn xuất hybrid indole-pyrimidine. Tổng hợp hybrid của isatin với các chalcone. Tổng hợp hybrid isatin bằng phản ứng ba thành phần. Tổng hợp các dẫn xuất hybrid của isatin với acetonephenone.
Tổng hợp các dẫn xuất hybrid của isatin với xúc tác ion [bmim]Br. Tổng hợp các hybrid giữa isatin, chalcone và piperazin. Tổng hợp các dẫn xuất của Thiazolo-pyrrolidine-spirooxoindole. Tổng hợp các hybrid của isatin với vòng pyrano[3,2-c].
Tổng hợp các dẫn xuất của spiro-acridine. Mục tiêu, chiến lược tổng hợp của đề tài. Tổng hợp chất 161a bằng phản ứng domino.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Trần Văn Kết (2025). Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino [Luận án tiến sĩ, Học viện Khoa học và Công nghệ]. LuanAn.net. https://luanan.net/duoc-hoc/ung-dung-phan-ung-domino-tong-hop-dan-xuat-podophyllotoxin-pyrimidine
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" nghiên cứu về vấn đề gì?
Ứng dụng phản ứng domino tổng hợp podophyllotoxin pyrimidine & đánh giá hoạt tính sinh học. Nghiên cứu cho thấy tiềm năng y học.
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Học viện Khoa học và Công nghệ. Năm bảo vệ: 2025.
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" thuộc chuyên ngành Hoá hữu cơ. Danh mục: Dược Học.
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" có bao nhiêu trang?
Luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" có 165 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Tổng hợp dẫn xuất Podophyllotoxin, Pyrimidine bằng phản ứng Domino" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.